MX2014000619A - Sales de di-aril-eteres aza-biciclicos y metodos para la elaboracion de las mismas o de sus precursores. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a las sales del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo-[2.2.2]-o ctano, a los métodos para la elaboración de las mismas o de sus precursores, a composiciones farmacéuticas que las comprenden, y a su uso como medicamentos.

Description

SALES DE DI-ARI L-ÉTERES AZA-BICÍCLICOS Y M ÉTODOS PARA LA ELABORACIÓN DE LAS MISMAS O DE SUS PREC URSORES La presente invención se refiere a sales del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano, a métodos para la elaboración de las mismas o de sus precu rsores, a composiciones farmacéuticas q ue las comprenden , y a su uso como medicamentos.

I. SALES DE DI-ARIL-ÉTERES AZA-BICÍCLICOS El compuesto del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-pirid in-3-iloxi)- 1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano de la fórmula I : se describe en la Publicación I nternacional N úmero WO2004/022556A1 . Se atribuyen valiosas propiedades farmacológ icas a este compuesto; por consigu iente, se puede utilizar como u n agonista del receptor de acetil-colina nicotínico alfa 7 (agon ista de a7-nAChR) útil en la terapia para los trastornos q ue respondan a la mod u lación de a7-nACh R , por ejemplo , los trastornos psiqu iátricos (por ejemplo, esquizofrenia) y/o neurodegenerativos (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer) . La Publicación Internacional Nú mero WO2004/022556A1 da a conocer el (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en forma libre cristalizado a partir de acetonitrilo, pero no da a conocer sales específicas de dicho compuesto. El (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-i I o x i )- 1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en forma libre es higroscópico, tiene una baja solubilidad en agua, y un bajo punto de fusión.

Los criterios de selección para las formas sólidas dependen de las indicaciones y vías de administración planeadas. Para una indicación en el sistema nervioso central (CNS), tal como esquizofrenia, con una vía de administración oral prevista, es importante, por ejemplo, lograr una buena absorción/ biodisponibilidad oral. Típicamente, las formas sólidas adecuadas son las formas cristalinas que tienen una baja higroscopía, una alta solubilidad en agua, un alto punto de fusión, y no existen en múltiples formas (por ejemplo, polimorfos, solvatos y/o hidratos). Otros parámetros relevantes son los aspectos de la seguridad (por ejemplo, una baja toxicidad), estabilidad a granel, compatibilidad con los excipientes, el pH de la solución acuosa, una buena morfología, y un fácil manejo.

La invención, por consiguiente, proporciona una sal del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2J-octano, en donde esta sal es la sal de fumarato, maleato, cloruro, fosfato, succinato o malonato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo-[2.2.2]-octano. A menos que se especifique de otra manera, esta sal será referida posteriormente en la presente como la "sal de la invención".

Como se utiliza en la presente la "sal" puede incluir hidratos y solvatos.

Como se utiliza en la presente "forma cristalina" se refiere a una forma sólida de una molécula, átomo y/o ion, en donde sus átomos, moléculas y/o iones constituyentes se configuran en un patrón de repetición ordenado que se extiende en las tres dimensiones espaciales.

Como se utiliza en la presente "polimorfo" se refiere a las formas cristalinas que tienen la misma composición química pero diferentes configuraciones espaciales de las moléculas, átomos y/o iones que forman el cristal.

Como se utiliza en la presente "forma amorfa" se refiere a una forma sólida de una molécula, átomo y/o ion que no es cristalina. Un sólido amorfo no exhibe un patrón de difracción de rayos-X definitivo.

Como se utiliza en la presente "solvato" se refiere a una forma, por ejemplo, a una forma cristalina, de una molécula, átomo y/o iones que comprenden además moléculas de un solvente o solventes incorporados en la estructura sólida, por ejemplo, una estructura de celosía cristalina. Las moléculas de solvente en el solvato pueden estar presentes en una configuración regular y/o en una configuración no ordenada. El solvato puede comprender una cantidad ya sea estequiométrica o bien no estequiométrica de las moléculas de solvente. Por ejemplo, un solvato con una cantidad no estequiométrica de las moléculas de solvente puede resultar a partir de la pérdida parcial del solvente a partir del solvato. Los solvatos pueden presentarse como dímeros u oligómeros, los cuales comprenden más de una molécula de (R)-3-(6-(4-m eti l-fe ni I )-pi rid i n- 3-¡lox¡)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano dentro de una estructura de celosía cristalina.

Como se utiliza en la presente "sustancialmente pura", cuando se utiliza con referencia a una forma sólida, significa un compuesto, por ejemplo, una sal (tal como el mono-fumarato de (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano), que tiene una pureza mayor del 90 por ciento en peso, incluyendo mayor del 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, y 99 por ciento en peso, y también incluyendo igual a aproximadamente el 100 por ciento en peso del compuesto, por ejemplo, del mono-fumarato de (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano, basándose en el peso de la forma sólida. El material restante en la forma sólida puede comprender, por ejemplo, impurezas de la reacción y/o impurezas del procesamiento que se presentan a partir de su preparación y/o - si es aplicable - otras formas del compuesto. Por ejemplo, una forma cristalina del mono-fumarato de (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano se puede considerar como sustancialmente pura porque tiene una pureza mayor del 90 por ciento en peso, como se mide por medios que son conocidos en este tiempo y son generalmente aceptados en la técnica, en donde menos del 10 por ciento en peso restante del material comprende impurezas de la reacción y/o impurezas del procesamiento.

Como se utiliza en la presente "mono-" en relación con las sales, por ejemplo, las sales de mono-fumarato, se refiere a una proporción de la base al ácido de aproximadamente 1 : 1.

Sales 1. Sal de fumarato: En la modalidad 1, la sal de la invención es la sal de fumarato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-ilox¡)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano, por ejemplo, la sal de mono-fumarato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina.

La sal de mono-fumarato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo-[2.2.2]-octano en la forma cristalina se puede producir a partir de alcohol isopropílico cuando se utiliza un equivalente de ácido fumárico.

La fórmula molecular es C23H26N2O5. Ésta muestra una buena solubilidad en un medio acuoso (>30 miligramos/mililitro en agua, HCI 0.1N, y un regulador a un pH de 6.8).

Es ligeramente higroscópica: La pérdida al secarse (LOD) de una muestra fue <0.03 por ciento, y la ganancia de humedad fue del 0.5 por ciento con una humedad relativa (RH) del 85 por ciento.

Su punto de fusión se determinó mediante calentamiento a 2°C/ minuto para ser de 164-168.5°C (establecimiento) con la subsiguiente descomposición. Ésta muestra una buena estabilidad en muchas soluciones reguladoras y a diferentes valores de pH. También, la estabilidad en estado sólido es buena.

El patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) de una muestra preparada de acuerdo con este método (véase también el Ejemplo 1) se muestra en la Figura 1. Las mediciones se llevaron a cabo a una temperatura de aproximadamente 22°C, y a una longitud de onda de rayos-X, ?, de 1.5418Á (CuKa ? = 1.5418Á).

Compendio del patrón de difracción en polvo de ravos-X (XRPD): En una modalidad, la sal de mono-fumarato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X con cuando menos cuatro, más preferiblemente cinco, más preferiblemente todos los siguientes picos en un ángulo de refracción 2-Theta (2T) de 3.8, 13.7, 15.2, 17.4, 19.8 y 20.1, + 0.2, respectivamente.

En una modalidad, la sal de mono-fumarato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X sustancialmente igual que el patrón de difracción en polvo de rayos-X mostrado en la Figura 1.

El término "sustancialmente igual", con referencia a las posiciones de los picos de difracción de rayos-X, significa que se toman en cuenta la posición del pico típica y la variabilidad de intensidad. Por ejemplo, un experto en este campo apreciará que las posiciones de los picos (2T) mostrarán alguna variabilidad inter-aparato, típicamente tanta como de 0.2°. Además, un experto en este campo apreciará que las intensidades de los picos mostrarán una variabilidad inter-aparato, así como una variabilidad debida al grado de cristalinidad, a la orientación preferida, la superficie de la muestra preparada, y a otros factores conocidos por los expertos en este campo, y se deben tomar solamente como una medida cualitativa. 2. Sal de maleato: En la modalidad 2, la sal de la invención es la sal de maleato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano, por ejemplo, la sal de mono-maleato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina.

La sal de mono-maleato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-i I ox i )- 1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en la forma cristalina se puede producir a partir de acetonitrilo cuando se utiliza un equivalente de ácido maleico. Ésta muestra una buena solubilidad en un medio acuoso (>30 miligramos/mililitro en agua, HCI 0.1N, y un regulador a un pH de 6.8).

Es ligeramente higroscópica: La pérdida al secarse (LOD) de una muestra fue <0.03 por ciento, y la ganancia de humedad fue del 0.3 por ciento en una humedad relativa (RH) del 85 por ciento.

Su punto de fusión se determinó mediante calentamiento a 2°C/minuto para ser de 152-154°C (establecimiento) con la subsiguiente descomposición. Ésta muestra una buena estabilidad en muchas soluciones reguladoras y a diferentes valores de pH. También, la estabilidad en estado sólido es buena.

El patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) de una muestra preparada de acuerdo con este método (véase también el Ejemplo 2) se muestra en la Figura 2. Las mediciones se llevaron a cabo a una temperatura de aproximadamente 22°C, y a una longitud de onda de rayos-X, A, de 1.5418A (CuKa ? = 1.5418A).

Compendio del patrón de difracción en polvo de ravos-X (XRPD): En una modalidad, la sal de mono-maleato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) con cuando menos cuatro, más preferiblemente cinco, más preferiblemente todos los siguientes picos en un ángulo de refracción 2-Theta (2T) de 12.9, 16.0, 18.0, 19.1, 19.9 y 23.5, ±0.2, respectivamente.

En una modalidad, la sal de mono-maleato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) sustancialmente igual que el patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) mostrado en la Figura 2. 3. Sal de clorhidrato: En la modalidad 3, la sal de la invención es el sal de clorhidrato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano, por ejemplo, la sal de mono-clorhidrato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina.

La sal de mono-clorhidrato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en la forma cristalina se puede producir directamente a partir de una mezcla de síntesis mediante la adición de ácido clorhídrico. Ésta muestra una buena solubilidad en un medio acuoso (>30 miligramos/mililitro).

Es higroscópica y puede formar mono- y/o di-hidratos dependiendo del nivel de humedad; cuando se probó, la pérdida al secarse (LOD) de una muestra fue de aproximadamente el 5 por ciento, y esta cantidad de agua se conservó bajo condiciones normales (es decir, en una humedad relativa (RH) de aproximadamente el 40 al 50 por ciento). Teóricamente, una cantidad del 5.2 por ciento de agua se correlaciona con 1 molécula de agua por molécula de sal. La ganancia de humedad fue de aproximadamente el 5 por ciento en una humedad relativa (RH) del 85 por ciento - lo cual se correlacionaría con 2 moléculas de agua por molécula de sal.

Su punto de fusión se determinó mediante calentamiento a 2°C/minuto para ser de 240°C (establecimiento) con la subsiguiente descomposición.

El patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) de una muestra preparada directamente a partir de una mezcla de síntesis (por ejemplo, véase el Ejemplo 3.1) se muestra en la Figura 3. Las mediciones se llevaron a cabo a una temperatura de aproximadamente 22°C, y a una longitud de onda de rayos-X, ?, de 1.5418A (CuKa ? = 1.5418Á).

Compendio del patrón de difracción en polvo de ravos-X (XRPD): En una modalidad, la sal de mono-clorhidrato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) con cuando menos cuatro, más preferiblemente cinco, más preferiblemente todos los siguientes picos en un ángulo de refracción 2-Theta (2T) de 7.3, 11.6, 17.2, 18.4, 20.8 y 31.1, +0.2, respectivamente.

En una modalidad, la sal de mono-clorhidrato del (R)-3-(6-(4-meti l-fen il)-piridin-3-i loxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) sustancialmente igual que el patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) mostrado en la Figura 3. 4. Sal de fosfato: En la modalidad 4, la sal de la invención es la sal de fosfato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano, por ejemplo, la sal de mono-fosfato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)- piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina.

Se descubrió que esta sal de fosfato existe en más de una forma sólida. 4.1. Forma A de la sal de mono-fosfato: Una sal de mono-fosfato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3- ¡ I ox i ) - 1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en la forma cristalina se puede producir a partir de etanol cuando se utiliza un equivalente de ácido fosfórico.

El patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) de una muestra preparada de acuerdo con este método (véase también el Ejemplo 4.1) se muestra en la Figura 4A. Las mediciones se llevaron a cabo a una temperatura de aproximadamente 22°C, y a una longitud de onda de rayos-X, ?, de 1.5418A (CuKa ? = 1.5418A).

Compendio del patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD): En una modalidad, la sal de mono-fosfato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) con cuando menos cuatro, más preferiblemente cinco, más preferiblemente todos los siguientes picos en un ángulo de refracción 2-Theta (2T) de 4.7, 14.3, 16.5, 17.7, 18.2 y 19.7, +0.2, respectivamente.

En una modalidad, la sal de mono-fosfato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) sustancialmente igual que el patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) mostrado en la Figura 4A.

La Forma A de la sal de mono-fosfato muestra una buena solubilidad en un medio acuoso (>30 miligramos/mililitro).

Es ligeramente higroscópica: cuando se probó, la pérdida al secarse (LOD) de una muestra fue de aproximadamente el 0.5 por ciento, y la ganancia de humedad fue del 0.2 por ciento en una humedad relativa (RH) del 85 por ciento.

Su punto de fusión/descomposición se determinó mediante calentamiento a 2°C/minuto para ser de aproximadamente 222°C. 4.2. Forma B de la sal de fosfato: Se encontró otra forma de la sal de fosfato del (R)-3-(6-(4-metil-fen il)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en la forma cristalina (Forma B de la sal de fosfato), como se describe en la sección de Ejemplos (véase el Ejemplo 4.2). El patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) asociado se muestra en la Figura 4B.

Compendio del patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD): 4.3. Forma C de la sal de fosfato: Se encontró otra forma de la sal de fosfato del (R)-3-(6-(4-metil-fen il)-pirid¡n-3-ilox¡)-1 -aza-b¡ciclo-[2.2.2]-octano en la forma cristalina (Forma C de la sal de fosfato) como se describe en la sección de Ejemplos (véase el Ejemplo 4.3) . El patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) asociado se muestra en la Fig ura 4C.

Compendio del patrón de difracción en polvo de ravos-X (XRPD) : 5. Sal de succinato: En la modalidad 5, la sal de la invención es el sal de succinato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo-[2.2.2]-octano, por ejemplo, la sal de mono-succinato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina.

Se descubrió que esta sal de mono-succinato existe en más de una forma sólida. 5.1 Forma A de la sal de mono-succinato Se puede producir una sal de mono-succinato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo-[2.2.2]-octano en la forma cristalina a partir de etanol cuando se utiliza un equivalente de ácido succínico.

El patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) de una muestra preparada de acuerdo con este método (véase también el Ejemplo 5) se muestra en la Figura 5A. Las mediciones se llevaron a cabo a una temperatura de aproximadamente 22°C, y a una longitud de onda de rayos-X, ?, de 1.5418A (CuKa ? = 1.5418Á).

Com pendio del patrón de difracción en polvo de ravos-X (XRP D): En u na modalidad , la sal de mono-succinato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) con cuando menos cuatro, más preferiblemente cinco, más preferiblemente todos los siguientes picos en un áng ulo de refracción 2-Theta (2T) de 10.7, 15.2, 15.8, 17.4, 19.4 y 23.7, + 0.2, respectivamente.

En una modalidad, la sal de mono-succinato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-ilox¡)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) sustancialmente igual que el patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) mostrado en la Figura 5A.

La Forma A de la sal de mono-succinato muestra una buena solubilidad en un medio acuoso (de 2 a 15 miligramos/mililitro).

Se considera que es un mono-hidrato: cuando se probó, la pérdida al secarse (LOD) de una muestra fue de aproximadamente el 4.5 por ciento. Teóricamente, una cantidad del 4.1 por ciento de agua se correlaciona con 1 molécula de agua por molécula de sal. La ganancia de humedad fue del 0.3 por ciento en una humedad relativa (RH) del 85 por ciento.

Su punto de fusión se determinó mediante calentamiento a 2°C/minuto para ser de 113°C (establecimiento) con la subsiguiente descomposición. 5.2. Forma B de la sal de mono-succinato: Se encontró otra forma de la sal de succinato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en la forma cristalina (Forma B de la sal de mono-succinato), como se describe en la sección de Ejemplos (véase el Ejemplo 5.2). El patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) asociado se muestra en la Figura 5B.

Com pendio del patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRP D): 6. Sal de malonato: En la modalidad 6, la sal de la invención es la sal de malonato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano, por ejemplo, la sal de mono-malonato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)- 1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina.

La sal de mono-malonato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3- iloxi)- 1 -aza-bic¡clo-[2.2.2]-octano en la forma cristalina se puede producir a partir de acetonitrilo cuando se utiliza un equivalente de ácido malónico. Ésta muestra una buena solubilidad en un medio acuoso (>30 miligramos/mililitro).

Es ligeramente higroscópica: cuando se probó, la pérdida al secarse (LOD) de una muestra fue del 0 por ciento, y la ganancia de humedad fue del 1.3 por ciento en una humedad relativa (RH) del 85 por ciento.

Su punto de fusión se determinó mediante calentamiento a 2°C/minuto para ser de 140°C (establecimiento) con la subsiguiente descomposición.

El patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) de una muestra preparada de acuerdo con este método (véase también el Ejemplo 6) se muestra en la Figura 6. Las mediciones se llevaron a cabo a una temperatura de aproximadamente 22°C, y a una longitud de onda de rayos-X, A, de 1.5418A (CuKa ? = 1.5418Á).

Compendio del patrón de difracción en polvo de ravos-X (XRPD): En una modalidad, la sal de mono-malonato del (R)-3-(6-(4-met¡l-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) con cuando menos cuatro, más preferiblemente cinco, más preferiblemente todos los siguientes picos en un ángulo de refracción 2-Theta (2T) de 5.0, 13.0, 16.8, 18.1, 19.8 y 24.3, +0.2, respectivamente.

En una modalidad, la sal de mono-malonato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) sustancialmente igual que el patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) mostrado en la Figura 6.

Métodos de preparación para las formas cristalinas Las formas cristalinas se pueden preparar mediante una variedad de métodos, incluyendo, por ejemplo, cristalización o recristalización a partir de un solvente adecuado, sublimación, crecimiento a partir de una fusión, transformación en estado sólido a partir de otra fase, cristalización a partir de un fluido súper-crítico, y aspersión a chorro. Las técnicas para la cristalización o recristalización de las formas cristalinas a partir de una mezcla de solventes incluyen, por ejemplo, evaporación del solvente, disminución de la temperatura de la mezcla de solventes, siembra del cristal de una mezcla de solventes súper-saturada de la molécula y/o la sal, secado por congelación de la mezcla de solventes, y adición de anti-solventes (contra-solventes) a la mezcla de solventes. Se pueden emplear técnicas de cristalización de alta producción para preparar las formas cristalinas, incluyendo los polimorfos.

Los cristales de fármacos, incluyendo los polimorfos, los métodos de preparación, y la caracterización de los cristales de fármaco, se discuten en Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, y J.G. Stowell, Segunda Edición, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999).

Para las técnicas de cristalización que emplean solvente, la elección del solvente o de los solventes típicamente depende de uno o más factores, tales como la solubilidad del compuesto, la técnica de cristalización, y la presión de vapor del solvente. Se pueden emplear combinaciones de solventes, por ejemplo, el compuesto se puede solubilizar en un primer solvente, para proporcionar una solución, seguido por la adición de un anti-solvente para disminuir la solubilidad del compuesto en la solución, y para proporcionar la formación de cristales. Un anti-solvente es un solvente en donde el compuesto tiene una baja solubilidad.

En un método para preparar los cristales, un compuesto se suspende y/o se agita en un solvente adecuado, para proporcionar una pasta acuosa, la cual se puede calentar para promover la disolución. El término "pasta acuosa", como se utiliza en la presente, significa una solución saturada del compuesto, la cual también puede contener una cantidad adicional del compuesto, para proporcionar una mezcla heterogénea del compuesto y un solvente a una temperatura dada.

Se pueden agregar cristales de siembra a cualquier mezcla de cristalización para promover la cristalización (véase "Programmed Cooling of Batch Cristallizers," J.W. Mullin y J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377). En general, se utilizan cristales de siembra de un tamaño pequeño. Los cristales de siembra de un tamaño pequeño se pueden generar mediante tamización, molienda, o micronización de cristales grandes, o mediante micro-cristalización de soluciones. Se debe tener cuidado de que la molienda o la micronización de los cristales no dé como resultado ningún cambio en la cristalinidad desde la forma de cristal deseada (es decir, ningún cambio hasta la forma amorfa o hasta otro polimorfo).

Una mezcla de cristalización enfriada se puede filtrar al vacío, y los sólidos aislados se pueden lavar con un solvente adecuado, tal como un solvente de recristalización frío, y se seca bajo una purga de nitrógeno, para proporcionar la forma cristalina deseada. Los sólidos aislados se pueden analizar mediante una técnica espectroscópica o analítica adecuada, tal como resonancia magnética nuclear en estado sólido, calorimetría de exploración diferencial, difracción en polvo de rayos-X, o similares, para garantizar la formación de la forma cristalina preferida del producto. La forma cristalina resultante típicamente se produce en una cantidad de más de aproximadamente el 70 por ciento en peso de rendimiento aislado, de preferencia de más del 90 por ciento en peso de rendimiento aislado, basándose en el peso del compuesto originalmente empleado en el procedimiento de cristalización. El producto se puede desaglomerar mediante tamización o mediante tamización forzada, si es necesario.

Las formas cristalinas se pueden preparar directamente a partir del medio de reacción del proceso final para la preparación del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-ilox¡)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano o de una sal de la invención. Esto se puede lograr, por ejemplo, mediante el empleo, en el paso final del proceso, de un solvente o de una mezcla de solventes a partir de los cuales se pueda cristalizar la sal de la invención. De una manera alternativa, las formas cristalinas se pueden obtener mediante técnicas de destilación o adición de solvente. Los solventes adecuados para este propósito incluyen, por ejemplo, solventes no polares y solventes polares, incluyendo solventes polares próticos, tales como alcoholes, y solventes polares apróticos, tales como cetonas.

La presencia de más de un polimorfo en una muestra se puede determinar mediante técnicas tales como difracción en polvo de rayos-X (XRPD) o espectroscopia de resonancia magnética nuclear en estado sólido. Por ejemplo, la presencia de picos extras en la comparación de un patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) experimentalmente medido con un patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) simulado, puede indicar más de un polimorfo en la muestra. La difracción en polvo de rayos-X (XRPD) simulada se puede calcular a partir de los datos de rayos-X de un solo cristal; véase Smith, D.K., "A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns", Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (Abril de 1963).

En muchas cristalizaciones enfriadas y/o sembradas de la sal de mono-fumarato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano, se obtienen partículas finas. Las partículas finas típicamente tienen el inconveniente de malas propiedades de filtración y una pobre fluidez, lo cual es en especial inconveniente para la granulación seca ampliamente usada empleando la compactación con rodillos. Se encontró que, dependiendo de las técnicas de cristalización, se puede obtener un tamaño de partícula promedio de los cristales de más de 15 mieras. Como se estipula anteriormente, estos tamaños de partículas promedio son especialmente adecuados para el trabajo de la formulación.

El término "tamaño de partícula promedio" (X50) se refiere a una distribución de tamaños del cristal en donde el 50 por ciento de los cristales relacionados con el volumen total de las partículas, tienen un diámetro de una esfera equivalente más pequeño que el valor dado.

El término "X90" se refiere a una distribución de tamaños del cristal en donde el 90 por ciento de los cristales relacionados con el volumen total de las partículas, tienen un diámetro de una esfera equivalente más pequeño que el valor dado.

El término "X10" se refiere a una distribución de tamaños del cristal en donde el 10 por ciento de los cristales relacionados con el volumen total de las partículas, tienen un diámetro de una esfera equivalente más pequeño que el valor dado.

En consecuencia, una modalidad de la invención es un método para la preparación de una sal de mono-fumarato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en la forma cristalina, el cual comprende los pasos de: (a) preparar una solución de una sal de mono-fumarato del (R)-3-(6-(4-mettl-fen il)-pi ridin-3-iloxi)- 1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una mezcla de solventes de un alcohol primario, un alcohol secundario, y agua, en donde la proporción en volumen del alcohol primario : alcohol secundario es de 9 : 1 a 1 : 1, y en donde la proporción en volumen de los alcoholes : agua es de 9 : 1 a 19 : 1 ; (b) calentar la solución del paso (a) a una temperatura elevada; (c) agregar la solución del paso (b) gradualmente a un antisolvente de éter a una temperatura en el intervalo desde la temperatura ambiente hasta 55°C, hasta que se alcance una proporción en volumen de la solución a partir del paso (b) : antisolvente de éter de 1 : 1 a 1 : 5; en donde, después de agregar una cantidad de la solución del paso (b) del 10 por ciento al 40 por ciento de la cantidad total, la solución resultante se siembra con cristales de siembra de una sal de mono-fumarato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina, en donde los cristales de siembra se suspenden en un alcohol secundario; (d) enfriar la solución sembrada del paso (c) gradualmente hasta una temperatura debajo de la ambiental; y (e) aislar los sólidos mediante filtración para obtener la sal de mono-fumarato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-ilox¡)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina.

Los ejemplos de los alcoholes primarios son metanol o etanol. Un ejemplo de un alcohol secundario es isopropanol. Un ejemplo de un anti-solvente de éter es terbutil-metil-éter.

Típicamente, el tamaño de partícula promedio de los cristales de siembra es de 1 miera a 10 mieras. Típicamente, los cristales de siembra se agregan en una cantidad del 0.08 por ciento al 2 por ciento de la cantidad de la sal del Paso (a).

Una modalidad de la invención es un método para la preparación de una sal de mono-fumarato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en la forma cristalina, el cual comprende los pasos de: (a) preparar una solución de una sal de mono-fumarato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una mezcla de etanol, isopropanol y agua, en donde la proporción en volumen del etanol : isopropanol es de aproximadamente 75 : 15, y en donde la proporción en volumen de los alcoholes : agua es de aproximadamente 90 : 10; (b) calentar la solución del paso (a) a una temperatura de aproximadamente 50°C; (c) agregar la solución del paso (b) gradualmente al terbutil-metil-éter a una temperatura de aproximadamente 50°C hasta alcanzar una proporción en volumen de la solución a partir del paso (b) : terbutil-metil-éter de aproximadamente 75 : 25; en donde, después de agregar una cantidad de la solución del paso (b) de aproximadamente el 25 por ciento de la cantidad total, la solución resultante se siembra con cristales de siembra de una sal de mono-fumarato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina, en donde el tamaño de partícula promedio de los cristales de siembra es de aproximadamente 10 mieras, en donde los cristales de siembra se agregan en una cantidad de aproximadamente el 0.08 por ciento de la cantidad de la sal del Paso (a), y en donde los cristales de siembra se suspenden en isopropanol; (d) enfriar la solución sembrada del paso (c) gradualmente hasta una temperatura en el rango de aproximadamente 0°C; y (e) aislar los sólidos mediante filtración, para obtener la sal de mono-fumarato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina.

Una modalidad adicional de la invención es la sal de mono-fumarato del (R)-3-(6-(4-meti l-fen il)-pirid i n-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina, en donde el tamaño de partícula promedio de los cristales es de cuando menos 15 mieras.

Una modalidad adicional de la invención es la sal de mono-fumarato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina, en donde el tamaño de partícula promedio de los cristales es de cuando menos 20 mieras.

Una modalidad adicional de la invención es la sal de mono- fuma rato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-pirid¡n-3-¡loxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina, en donde el tamaño de partícula promedio de los cristales es de cuando menos 25 mieras.

Una modalidad adicional de la invención es la sal de mono-fumarato del (R)-3-(6-(4-m etil-fen tl)-pi rid i ?-3-iloxi)- 1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina, en donde el tamaño de partícula promedio de los cristales es de 20 mieras a 35 mieras.

Una modalidad adicional de la invención es la sal de mono-fumarato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina, en donde el tamaño de partícula promedio de los cristales es de 20 mieras a 35 mieras; la X10 es de 3 mieras a 10 mieras; y la X90 es de 70 mieras a 90 mieras.

Una modalidad adicional de la invención es la sal de mono-fuma rato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina, en donde el tamaño de partícula promedio de los cristales es de 25 mieras a 30 mieras.

Análisis de las formas sólidas La forma sólida de una sal de la invención se puede caracterizar utilizando diferentes técnicas, la operación de las cuales es bien conocida por aquéllos de una experiencia ordinaria en este campo.

Las formas se pueden caracterizar y distinguir utilizando difracción de rayos-X de un solo cristal, la cual se basa en las mediciones celulares unitarias de un solo cristal de la forma a una temperatura analítica fija. Se proporciona una descripción detallada de las células unitarias en Stout y Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., Nueva York (1968), Capítulo 3. De una manera alternativa, la configuración única de los átomos en la relación espacial dentro de la celosía cristalina se puede caracterizar de acuerdo con las coordenadas atómicas fraccionarias observadas. Otro medio de caracterización de la estructura cristalina es mediante el análisis de difracción en polvo de rayos-X, en donde el perfil de difracción se compara con un perfil simulado que representa el material en polvo puro, tanto ejecutado a la misma temperatura analítica, como las mediciones para la forma en cuestión caracterizada como una serie de valores 2T (usualmente cuatro o más).

Se pueden emplear otros medios para caracterizar la forma, tales como resonancia magnética nuclear (NMR) en estado sólido, calorimetría de exploración diferencial, termografía y examinación general de la morfología cristalina o amorfa. Estos parámetros también se pueden utilizar en combinación para caracterizar la forma en cuestión.

Los tamaños de partículas promedio, X90 y X10 típicamente se miden mediante difracción de luz de Fraunhofer.

Utilidad Las sales de la invención exhiben valiosas propiedades farmacológicas administradas a animales/humanos y, por consiguiente, son útiles como productos farmacéuticos. Las sales de la invención son agonistas parciales selectivos de c¡7-nAChR.

Debido a sus perfiles farmacológicos, se anticipa que las sales de la invención serán útiles para el tratamiento de las enfermedades o condiciones tan diversas como las enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central (CNS), las enfermedades relacionadas con el sistema nervioso periférico (PNS), las enfermedades relacionadas con inflamación, dolor y síntomas de abstinencia causados por un abuso de sustancias químicas.

Las enfermedades o los trastornos relacionados con el sistema nervioso central (CNS) incluyen trastornos de ansiedad general, trastornos cognitivos, déficits y disfunciones del aprendizaje y de la memoria, enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad de Alzheimer (AD) prodromal, deterioro cognitivo leve (MCI) en la ancianidad, deterioro cognitivo leve (MCI) amnésico, deterioro de la memoria asociado con la edad, trastorno de déficit de atención e hiperactividad (ADHD), enfermedad de Parkinson, disquinesia inducida por L-dopas asociada con enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, ALS, trastornos neurodegenerativos priónicos, tales como enfermedad de Creutzfeld-Jacob y enfermedad kuru, síndrome de Gilíes de la Tourette, psicosis, depresión y trastornos depresivos, manía, depresión maniaca, esquizofrenia, los déficits cognitivos en la esquizofrenia, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos de pánico, trastornos en el comer, nocicepción, demencia por SIDA, demencia senil, disfunciones cognitivas leves relacionadas con la edad, autismo, dislexia, discinesia tardía, epilepsia, y trastornos convulsivos, trastornos de tensión post-traumática, anoxia transitoria, pseudo-demencia, síndrome pre-menstrual, síndrome en fase luteal tardía, y jet lag.

Adicionalmente, las sales de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de los trastornos endocrinos, tales como tirotoxicosis, feocromocitoma, hipertensión y arritmias, así como angina de pecho, hipercinesia, eyaculación prematura, y dificultad eréctil.

Todavía además, las sales de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos inflamatorios (Wang y colaboradores, Nature 2003, 421, 384; De Jonge y colaboradores, Nature Immunology 2005, 6, 844; Saeed y colaboradores, JEM 2005, 7, 1113), los trastornos o las condiciones que incluyen los trastornos inflamatorios de la piel, artritis reumatoide, íleo post-operatorio, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, sepsis, fibromialgia, pancreatitis, y diarrea.

Las sales de la invención pueden ser además útiles para el tratamiento de los síntomas de abstinencia causados por la terminación del uso de sustancias adictivas, como heroína, cocaína, tabaco, nicotina, opioides, benzo-diazepinas, y alcohol.

Adicionalmente, las sales de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de dolor, por ejemplo, causado por migraña, dolor post-operatorio, dolor de extremidad fantasma, o dolor asociado con cáncer. El dolor puede comprender dolor inflamatorio o neuropático, dolor central, dolor de cabeza crónico, dolor relacionado con neuropatía diabética, con neuralgia post-terapéutica, o con lesión de nervio periférico.

Adicionalmente, los trastornos oculares degenerativos que se pueden tratar incluyen las enfermedades oculares, las cuales pueden involucrar, directa o indirectamente, la degeneración de las células retínales, incluyendo retinopatías isquémicas en general, neuropatía óptica isquémica anterior, todas las formas de neuritis óptica, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), en sus formas secas (AMD seca), y en sus formas humedad (AMD húmeda), retinopatía diabética, edema macular quistoide (CME), desprendimiento retinal, retinitis pigmentosa, enfermedad de Stargardt, degeneración retinal viteliforme de Best, amaurosis congénita de Leber y otras degeneraciones retínales hereditarias, miopía patológica, retinopatía de prematuridad, y neuropatía óptica hereditaria de Leber.

Las sales de la invención se pueden combinar con cuando menos un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en: (a) anti-psicóticos convencionales, y (b) anti-psicóticos atípicos, en donde el anti-psicótico está presente en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable; para su uso simultáneo, separado o en secuencia, con el fin de tratar los trastornos psiquiátricos. El término "trastornos psiquiátricos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, esquizofrenia, trastornos de ansiedad, depresión, y trastornos bipolares. De preferencia, el trastorno psiquiátrico es esquizofrenia, más preferiblemente esquizofrenia que es refractaria a la monoterapia empleando uno de los componentes de la combinación solo.

El término "anti-psicóticos convencionales", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, haloperidol, flufenazina, tiotixeno y flupentixol.

El término "anti-psicóticos atípicos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, clozaril, risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona y aripiprazol.

Las sales de la invención son útiles en el tratamiento de las enfermedades/condiciones anteriores.

En consecuencia, la invención también se refiere a una sal de la invención (por ejemplo, la sal de mono-fumarato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina) para utilizarse como un medicamento.

En otra modalidad, la invención también se refiere a una sal de la invención (por ejemplo, la sal de mono-fumarato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina) para utilizarse en la prevención, el tratamiento y/o la demora del progreso de una enfermedad o condición en donde tenga una función o esté implicada la activación del a7-nAChR.

En otra modalidad, la invención también se refiere a una sal de la invención (por ejemplo, la sal de mono-fumarato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina) para utilizarse en la prevención, el tratamiento y/o la demora del progreso de un trastorno psiquiátrico o neurodegenerativo.

En otra modalidad, la invención también se refiere al uso de una sal de la invención (por ejemplo, la sal de mono-fumarato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina) para la elaboración de un medicamento para la prevención, el tratamiento y/o la demora del progreso de una enfermedad o condición en donde tenga una función o esté implicada la activación del a7-nAChR.

En otra modalidad, la invención también se refiere al uso de una sal de la invención (por ejemplo, la sal de mono-fumarato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina) para la elaboración de un medicamento para la prevención, el tratamiento y/o la demora del progreso de un trastorno psiquiátrico o neurodegenerativo.

En otra modalidad, la invención también se refiere a un método para la prevención, el tratamiento y/o la demora del progreso de una enfermedad o condición en donde tenga una función o esté implicada la activación del a7-nAChR, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de la invención (por ejemplo, la sal de mono-fumarato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina).

En otra modalidad, la invención se refiere a un método para la prevención, el tratamiento y/o la demora del progreso de un trastorno psiquiátrico o neurodegenerativo en un sujeto que necesite dicho tratamiento, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de la invención (por ejemplo, la sal de mono-fumarato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-pir¡din-3- i I o i )- 1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina).

En otra modalidad, la invención se refiere a un método para la prevención, el tratamiento y/o la demora del progreso de una enfermedad o condición en donde tenga una función o esté implicada la activación del a7-nAChR, en un sujeto que lo necesite, el cual comprende: (i) diagnosticar la enfermedad o condición en ese sujeto, y (ii) administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de la invención (por ejemplo, la sal de mono-fumarato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina).

En otra modalidad, la invención se refiere a un método para la prevención, el tratamiento y/o la demora del progreso de un trastorno psiquiátrico o neurodegenerativo, en un sujeto que lo necesite, el cual comprende: (i) diagnosticar el trastorno en ese sujeto, y (ii) administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de la invención (por ejemplo, la sal de mono-fumarato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina).

El tratamiento puede comprender una reducción en las características asociadas con la enfermedad, la condición, o el trastorno, incluyendo, aunque no limitándose a, por ejemplo, para esquizofrenia: la reducción en los síntomas positivos, los síntomas negativos, los síntomas de humor y/o los síntomas cognitivos, y/o la reducción en el comportamiento impulsivo o violento.

En el caso del tratamiento profiláctico, la sal de la invención se puede utilizar para retardar o prevenir el establecimiento del Trastorno de Movimiento Instantáneo.

El término "sujeto", como se utiliza en la presente, se refiere de preferencia a un ser humano, en especial a un paciente que sea diagnosticado con la enfermedad, la condición, o el trastorno.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se utiliza en la presente, típicamente se refiere a una cantidad de fármaco que, cuando se administra a un sujeto, es suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico, por ejemplo, es suficiente para tratar, prevenir o demorar el progreso de la enfermedad, la condición, o el trastorno (por ejemplo, la cantidad proporciona una mitigación de los síntomas, por ejemplo, conduce a una reducción de los síntomas positivos en los pacientes esquizofrénicos).

Para las indicaciones anteriormente mencionadas (las enfermedades, condiciones y/o trastornos), la dosificación apropiada variará dependiendo, por ejemplo, del huésped, del modo de administración, y de la naturaleza y gravedad de la condición que se esté tratando. Sin embargo, en general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios en animales con una dosificación diaria de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 miligramos/kilogramo de peso corporal, de preferencia de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 miligramos/kilogramo de peso corporal, por ejemplo, de 1 miligramo/kilogramo. En los mamíferos superiores, por ejemplo en los seres humanos, una dosificación diaria indicada está en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1,000 miligramos, de preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 400 miligramos, más preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 100 miligramos de una sal de la invención, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día.

Las formas amorfas/las formas cristalinas de las sales de la invención son útiles como intermediarios para la preparación de las formas cristalinas/otras formas cristalinas de las sales de la invención, que son útiles en el tratamiento de las enfermedades/ condiciones anteriores.

Formulaciones que comprenden las sales de la invención Las sales de la invención se pueden utilizar solas o en combinación, o se pueden formular con uno o más excipientes y/u otros ingredientes farmacéuticos activos, para proporcionar las formulaciones adecuadas para el tratamiento de las enfermedades/ condiciones anteriores.

La invención, por consiguiente, también se refiere a una composición farmacéutica, la cual comprende una sal de la invención como ingrediente activo, y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, de preferencia, es adecuada para su administración enteral, tal como su administración oral o rectal; o para su administración parenteral, tal como su administración intramuscular, intravenosa, nasal o transdérmica, a un animal de sangre caliente (seres humanos y animales), la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de los ingredientes activos y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados.

Se prefieren las composiciones para administración oral o transdérmica.

Una composición para administración enteral o parenteral es, por ejemplo, una forma de dosificación unitaria, tal como una tableta recubierta, una tableta, una cápsula, un supositorio, o una ampolleta.

El contenido unitario de ingrediente(s) activo(s) en una dosis individual no necesita constituir por sí mismo una cantidad terapéuticamente efectiva, debido a que esa cantidad puede ser alcanzada mediante la administración de una pluralidad de unidades de dosificación.

Una composición de acuerdo con la invención puede contener, por ejemplo, del 0.1 al 100 por ciento de ingrediente(s) activo(s) en peso, por ejemplo, del 1 al 10 por ciento en peso, por ejemplo, del 11 al 25 por ciento en peso, o del 20 al 60 por ciento en peso.

Si no se indica de otra manera, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención se prepara de una manera conocida por sí misma, por ejemplo, por medio de los procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento con azúcar, disolución, o liofilización. En la preparación, por ejemplo, de una composición para una forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los vehículos farmacéuticos usuales, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, rellenos, tales como almidones, azúcares, o celulosa microcristalina, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes, agentes derrapantes, y similares. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más convenientes, en cuyo caso, obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos.

Los ejemplos de los rellenos son un almidón, por ejemplo, almidón de maíz o almidón de elote; un azúcar, por ejemplo, lactosa pulverizada; o una celulosa, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®), metil-celulosa, hidroxi-propil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa. Los rellenos típicamente están presentes en una cantidad, por ejemplo, del 1 al 70 por ciento en peso.

Los ejemplos de los desintegrantes son glicolato de almidón de sodio, por ejemplo, glicolato de almidón de sodio tipo A; carboxi-metil-celulosa de sodio o de calcio (carmelosa de sodio o de calcio); carboxi-metil-celulosa de sodio reticulada (croscarmelosa de sodio); almidón; almidón de hidroxi-propilo; monohidrato de lactosa y almidón de maíz; quitosano; povidona; o povidona reticulada (crospovidona). Los desintegrantes típicamente están presentes en una cantidad, por ejemplo, del 0.5 al 15 por ciento en peso, en especial del 1.5 al 5 por ciento en peso.

Los ejemplos de los lubricantes son ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, palmitoestearato de glicerilo, estearil-fumarato de sodio, lauril-sulfato de sodio, behenatos de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados, cetil-ésteres de cera, o talco. Los lubricantes típicamente están presentes en una cantidad típicamente del 0.5 al 10 por ciento en peso, en especial del 1.5 al 3 por ciento en peso.

Los ejemplos de los agentes derrapantes son dióxido de silicio coloidal, talco, fosfato de calcio tribásico, celulosa en polvo, sílice coloidal hidrofóbica, óxido de magnesio, silicato de magnesio, trisilicato de magnesio. Los agentes derrapantes típicamente están presentes en una cantidad de, por ejemplo, del 0.01 al 5 por ciento en peso, en especial del 0.1 al 1 por ciento en peso.

Las tabletas opcionalmente se pueden recubrir, por ejemplo, con talco o con un recubrimiento de polisacárido (por ejemplo, celulosa) o de hidroxi-propil-metil-celulosa. Como un ejemplo, la formulación de recubrimiento podría ser una de las formulaciones descritas en la siguiente tabla o una mezcla de las mismas.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica, la cual comprende mono-fumarato de (R)-3-(6-(4-metil-fen il)-pirid in-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano como ing rediente activo, y cuando menos un veh ículo farmacéuticamente aceptable, en donde la composición está en la forma de una tableta .

La invención también se refiere a una composición farmacéutica, la cual comprende mono-fumarato de (R)-3-(6-(4-metil-fen il)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano como ingrediente activo , y cuando menos un veh ículo farmacéuticamente aceptable, en donde la composición está en la forma de una cápsula .

Las tabletas/cápsulas necesitan estar en cierto intervalo de tamaños: no deben ser demasiado grandes para evitar malestar/ problemas cuando se traguen; pero tampoco deben ser demasiado pequeñas, debido a que necesitan ser confiablemente empacadas y deben ser fáciles de manejar, por ejemplo, durante la dosificación de múltiples pacientes en los hospitales y/o durante la dosificación individual por los pacientes ancianos mismos.

Es adicionalmente importante que tengan buenas propiedades físico-químicas y de almacenamiento.

Las tabletas/cápsulas deben ser fáciles de elaborar, y deben mostrar un alto nivel de uniformidad en la distribución del ingrediente activo a través de toda la composición.

Es particularmente importante que el ingrediente activo siga siendo químicamente estable durante un tiempo de anaquel potencial largo. Cuando se evalúa la estabilidad al almacenamiento, se toman en consideración las cantidades relativas de los productos de degradación individuales, comparándose con la cantidad total de ingrediente activo. Los productos de degradación individuales deben estar todos presentes en cantidades relativas bajas para asegurar que ningún producto pueda alcanzar un nivel no aceptable, por ejemplo, cuando el ingrediente activo se administra en dosis altas.

Se ha encontrado que el mono-fumarato de (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano es muy estable en las tabletas en las que solamente se utilizan ciertos lubricantes.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica en la forma de una tableta, la cual comprende: (a) mono-fumarato de (R)-3-(6-(4-metil-fen¡l)-piridin-3-ilox¡)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano como ingrediente activo; (b) un relleno; (c) un desintegrante; (d) un lubricante; y (e) un agente derrapante; en donde el único lubricante presente es un lubricante seleccionado a partir de estearil-fumarato de sodio, lauril-sulfato de sodio, behenatos de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados, cetil-ésteres de cera y talco.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica en la forma de una tableta, la cual comprende: (a) hasta el 10 por ciento en peso de mono-fumarato de (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo-[2.2.2]-octano como ingrediente activo (por ejemplo, del 0.1 al 3 por ciento en peso, por ejemplo, de aproximadamente 0.7 por ciento en peso); (b) un relleno que comprende almidón de maíz (por ejemplo, del 1 al 20 por ciento en peso, por ejemplo, aproximadamente el 13 por ciento en peso); celulosa microcristalina (por ejemplo, del 15 al 35 por ciento en peso, por ejemplo, aproximadamente el 25 por ciento en peso); y lactosa pulverizada (por ejemplo, del 40 al 75 por ciento en peso, por ejemplo, aproximadamente el 68 por ciento en peso); (c) un desintegrante que comprende carboxi-metil-celulosa de sodio XL (por ejemplo, del 0.5 al 5 por ciento en peso, por ejemplo, aproximadamente el 2 por ciento en peso); (d) un lubricante (por ejemplo, del 0.5 al 3 por ciento en peso, por ejemplo, aproximadamente el 1.5 por ciento en peso); y (e) un agente derrapante que comprende Aerosil (por ejemplo, del 0.1 al 1 por ciento en peso, por ejemplo, aproximadamente el 0.5 por ciento en peso); en donde el único lubricante presente es estearil-fumarato de sodio.

Se ha encontrado que las tabletas que comprenden mono-fumarato de (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en bajos porcentajes en peso que se elaboran como tabletas de dos capas son muy estables. Estas tabletas de dos capas comprenden una capa de ingrediente activo y una capa auxiliar que está desprovista del mono-fumarato.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica en la forma de una tableta, la cual comprende del 1 al 10 por ciento en peso de mono-fumarato de (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano como ingrediente activo, y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable; en donde la composición comprende una capa de ingrediente activo que comprende el mono-fumarato, y una capa auxiliar que está desprovista del mono-fumarato; en donde la proporción en peso de la capa de ingrediente activo a la capa auxiliar es de 10 : 90 a 90 : 10 (por ejemplo, de 20 : 80 a 50 : 50; por ejemplo, de 20 : 80 a 40 : 60; por ejemplo, de aproximadamente 22.5 : 77.5).

La invención también se refiere a una composición farmacéutica en la forma de una tableta, la cual comprende del 1 al 10 por ciento en peso de mono-fumarato de (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano como ingrediente activo (por ejemplo, del 1 al 5 por ciento en peso, por ejemplo, del 2 al 4 por ciento en peso); en donde la composición comprende una capa de ingrediente activo que comprende el mono-fumarato, y una capa auxiliar que está desprovista del mono-fumarato; en donde la proporción en peso de la capa de ingrediente activo a la capa auxiliar es de 10 : 90 a 90 : 10 (por ejemplo, de 20 : 80 a 50 : 50; por ejemplo, de 20 : 80 a 40 : 60; por ejemplo, de aproximadamente 22.5 : 77.5); en donde la capa de ingrediente activo comprende: (1a) del 11 al 25 por ciento en peso de la capa de ingrediente activo de mono-fumarato (por ejemplo, del 11 al 20 por ciento en peso de la capa de ingrediente activo, por ejemplo, aproximadamente el 15.5 por ciento en peso de la capa de ingrediente activo); (1 b) un relleno; (1c) un desintegrante; (1 d) un lubricante; y (1e) un agente derrapante; y en donde la capa auxiliar comprende: (2a) un relleno; (2b) un desintegrante; (2c) un lubricante; y (2d) un agente derrapante.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica en la forma de una tableta, la cual comprende del 1 al 10 por ciento en peso de mono-fumarato de (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano como ingrediente activo (por ejemplo, del 1 al 5 por ciento en peso, por ejemplo, del 2 al 4 por ciento en peso); en donde la composición comprende una capa de ingrediente activo que comprende el mono-fumarato, y una capa auxiliar que está desprovista del mono-fumarato; en donde la proporción en peso de la capa de ingrediente activo a la capa auxiliar es de 10 : 90 a 90 : 10 (por ejemplo, de 20 : 80 a 50 : 50; por ejemplo, de 20 : 80 a 40 : 60; por ejemplo, de aproximadamente 22.5 : 77.5); en donde la capa de ingrediente activo comprende: (1a) del 11 al 25 por ciento en peso de la capa de ingrediente activo de mono-fumarato (por ejemplo, del 11 al 20 por ciento en peso de la capa de ingrediente activo, por ejemplo, aproximadamente el 15.5 por ciento en peso de la capa de ingrediente activo); (1b) un relleno que comprende celulosa microcristalina (por ejemplo, del 15 al 35 por ciento en peso de la capa de ingrediente activo, por ejemplo, aproximadamente el 25 por ciento en peso); y lactosa pulverizada (por ejemplo, del 40 al 70 por ciento en peso de la capa de ingrediente activo, por ejemplo, aproximadamente el 53 por ciento en peso); (1c) un desintegrante que comprende carboxi-metil-celulosa de sodio XL (por ejemplo, del 1 al 5 por ciento en peso de la capa de ingrediente activo, por ejemplo, aproximadamente el 3 por ciento en peso); (1d) un lubricante que comprende estearil-fumarato de sodio (por ejemplo, del 1 al 5 por ciento en peso de la capa de ingrediente activo, por ejemplo, aproximadamente el 3 por ciento en peso); y (1e) un agente derrapante que comprende Aerosil (por ejemplo, del 0.1 al 1 por ciento en peso de la capa de ingrediente activo, por ejemplo, aproximadamente el 0.5 por ciento en peso); y en donde la capa auxiliar comprende: (2a) un relleno que comprende celulosa microcristalina (por ejemplo, del 10 al 35 por ciento en peso de la capa auxiliar, por ejemplo, aproximadamente el 26 por ciento en peso); y lactosa pulverizada (por ejemplo, del 50 al 75 por ciento en peso de la capa auxiliar, por ejemplo, aproximadamente el 69 por ciento en peso); (2b) un desintegrante que comprende carboxi-metil-celulosa de sodio XL (por ejemplo, del 1 al 3 por ciento en peso de la capa auxiliar, por ejemplo, aproximadamente el 1.9 por ciento en peso); (2c) un lubricante que comprende estearil-fumarato de sodio (por ejemplo, del 1 al 5 por ciento en peso de la capa auxiliar, por ejemplo, aproximadamente el 3 por ciento en peso); y (2d) un agente derrapante que comprende Aerosil (por ejemplo, del 0.1 al 1 por ciento en peso de la capa auxiliar, por ejemplo, aproximadamente el 0.5 por ciento en peso).

II. MÉTODOS PARA LA ELABORACIÓN DE LAS SALES DE Dl-ARIL-ÉTERES AZA-BICÍCLICOS O DE SUS INTERMEDIARIOS La presente invención se refiere también a procesos novedosos para la producción del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en forma libre o en forma de sal y de su precursor directo, 5-cloro-2-(4-metil-fenil)-piridina.

El compuesto de 5-cloro-2-(4-metil-fenil)-piridina de la fórmula II: es un valioso intermediario en la producción del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano de la fórmula I: Ambos compuestos se describen en la Publicación Internacional Número WO2004/022556A1. El (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-ilox¡)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano tiene buenas propiedades farmacológicas y se puede utilizar como un agonista de a7-nAChR útil en la terapia para los trastornos que respondan a la modulación de a7-nAChR, por ejemplo, trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer) y/o psiquiátricos (por ejemplo, esquizofrenia). Dependiendo de las indicaciones/el tamaño de la población de pacientes, se pueden producir productos farmacéuticos en grandes cantidades. Por ejemplo, el medicamento para la presión sanguínea valsarían (que se vende como DiovanMR) se produce en cantidades de varios cientos de toneladas métricas al año.

La Publicación Internacional Número WO2004/022556A1 da a conocer un proceso para la producción de la 5-cloro-2-(4-metil-fenil)-piridina, en donde se hace reaccionar la 2-bromo-5-cloro-piridina con ácido 4-metil-fenil-borónico en la presencia de la base de Na2C03 y el catalizador de paladio tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio (siendo la carga del catalizador del 4.6 por ciento molar) a un pH de 9.8.

Este proceso tiene varios inconvenientes con respecto a la efectividad por el costo para la producción a gran escala: a) la 2-bromo-5-cloro-piridina no está fácilmente disponible comercialmente y es costosa como un material de partida; b) el catalizador de paladio (0) utilizado tiende a degradarse gradualmente en el almacenamiento, y requiere de estrictas precauciones de manejo; adicionalmente, debido a su sensibilidad, se agrega usualmente en cargas comparativamente altas de aproximadamente el 5 por ciento molar a estas reacciones; c) la alta carga de catalizador aplicada da como resultado niveles inaceptablemente altos de paladio residual en el producto de reacción crudo, debido a que este compuesto, por sí mismo, es un buen ligando de paladio, y se requieren costosas operaciones de purificación adicionales (por ejemplo, cromatografía y/o el tratamiento con paladio agentes formadores de complejos); d) se aplica una dilución ineconómicamente alta del 0.40 por ciento (peso/peso) (porcentaje en masa) con el objeto de mitigar las reacciones secundarias competidoras a las elevadas temperaturas requeridas de 75-100°C; y e) las condiciones de reacción están asociadas con velocidades de conversión del material de partida lentas, las cuales pueden dar como resultado una conversión incompleta incluso después de 24 horas; Por consiguiente, el progreso paralelo de desactivación del catalizador/reacciones secundarias competidoras puede contribuir a los altos costos de producción debido al rendimiento perdido y a los esfuerzos de purificación adicionales.

La Publicación Internacional Número WO2004/022556A1 también da a conocer un proceso para la producción del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano, en donde se hace reaccionar la 5-cloro-2-(4-metil-fenil)-piridina con (R)-1-aza-biciclo-[2.2.2]-octan-3-ol mediante calentamiento en la presencia de la base de hidruro de sodio utilizando dimetil-formamida como el solvente .

Este proceso no es muy adecuado para la escala industrial, debido a que se sabe que el calentamiento de hidruro de sodio en la presencia de solventes como dimetil-formamida es inseguro y puede conducir a condiciones de derrames peligrosos.

El objetivo de la invención, por consiguiente, es proporcionar procesos novedosos para la producción de los di-arilos de 5-cloro-2-(4-metil-fenil)-piridina y (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano, los cuales hagan posible la preparación de estos compuestos en altos rendimientos y en una buena calidad, de una forma económicamente conveniente y que se manejen fácilmente.

Los procesos de acuerdo con la presente invención se resumen en el Esquema 1.

Esquema 1 : Es decir, un compuesto de la fórmula (III) se convierte en un compuesto de la fórmula (I), o en una sal del mismo, el cual comprende: a) cualquiera de los métodos de la Sección A para convertir el compuesto de la fórmula (III) en un compuesto de la fórmula (II), o en una sal del mismo; y b) cualquiera de los métodos de la Sección B para convertir el compuesto de la fórmula (II) o la sal del mismo, en el compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo.

Las Secciones A y B como tales, también son las modalidades preferidas de la presente invención.

La invención especialmente se refiere a los procesos descritos en cada sección. La invención de la misma manera se refiere, independientemente, a cada paso individual descrito en una secuencia de proceso con la sección correspondiente. Por consiguiente, cada uno y todos los pasos individuales de cualquier proceso que consista en una secuencia de pasos descritos en la presente, son por sí mismos una modalidad preferida de la presente invención.

Se observa que las explicaciones dadas en una sección también son aplicables para otras secciones, a menos que se informe de otra manera.

Sección A: En la Sección A, la presente invención se refiere a un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula II, o de una sal del mismo: el cual comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula IV: con un compuesto de la fórmula IVA: en donde I ^ es álcali, y n es 1, o M<i es tierra alcalina, y n es 2; en la presencia de un catalizador de paladio; una base seleccionada a partir de una base de carbonato, una base de fosfato, una base de hidróxido, y una base de alcoholato; agua y un solvente inerte; para formar el compuesto de la fórmula II; y b) opcionalmente convertir el compuesto de la fórmula II hasta una sal del mismo.

Paso de reacción a) En una modalidad del proceso de la Sección A, se producen los compuestos de la fórmula II en forma de base libre.

El compuesto de la fórmula III está fácilmente disponible comercialmente. Este compuesto de partida se distingue del compuesto de partida de la técnica anterior correspondiente (es decir, la 2-bromo-5-cloro-piridina) por ser en especial fácilmente accesible y económico. Se sabe, sin embargo, que, bajo las condiciones de acoplamiento de Suzuki catalizado por paladio, esta clase de compuestos de partida, las 2-cloro-piridinas, son más difíciles de acoplar con un alto rendimiento/una buena pureza, debido a la reactividad más baja del grupo saliente de cloro, comparándose con los análogos de bromo. Debido a que la invención hace que estos compuestos de partida sean accesibles para el acoplamiento de Suzuki catalizado por paladio en un alto rendimiento/una buena pureza, el proceso de la Sección A es en especial interesante desde un punto de vista económico. Adicionalmente, se pueden utilizar bajas cargas de catalizador de paladio del < 1 por ciento molar.

El compuesto de la fórmula IV está fácilmente disponible comercialmente. En una modalidad del proceso de la Sección A, se utiliza un compuesto de la fórmula IV.

El término "álcali" en los compuestos de la fórmula IVA se refiere típicamente a sodio o potasio; el término "tierra alcalina" se refiere típicamente a magnesio o calcio. Los compuestos de la fórmula IVA son accesibles de acuerdo con los métodos conocidos (por ejemplo, Organic Letters (8), 2006, 4071-4074 y las referencias citadas en el mismo). En una modalidad del proceso de la Sección A, se utiliza un compuesto de la fórmula IVA.

En el proceso de la Sección A, los compuestos de la fórmula III se pueden utilizar típicamente en porcentajes en masa de entre el 0.5 por ciento (peso/peso) y el 10 por ciento (peso/peso). Más preferiblemente, los compuestos de la fórmula III se utilizan en porcentajes en masa de entre el 2.5 por ciento (peso/peso) y el 8 por ciento (peso/peso). Todavía más preferiblemente, los compuestos de la fórmula III se utilizan en porcentajes en masa de entre el 4.5 por ciento (peso/peso) y el 6.5 por ciento (peso/peso), por ejemplo, de aproximadamente el 5.1 por ciento (peso/peso). La posibilidad de utilizar altos porcentajes en masa / concentraciones de los compuestos de la fórmula III es una ventaja importante del proceso de acuerdo con la invención, debido a que con las altas concentraciones de los materiales de partida, se necesita menos solvente, lo cual hace que el proceso de acuerdo con la invención se en especial adecuado para la producción a escala industrial.

Los porcentajes en masa (peso/peso) se calculan mediante la división de la masa del compuesto en cuestión entre la masa de la mezcla de reacción total (antes del procesamiento), y multiplicando por 100.

En el proceso de la Sección A, los compuestos de la fórmula IV o los compuestos de la fórmula IVA se utilizan típicamente en cantidades equimolares o en exceso en relación con los compuestos de la fórmula III, de preferencia en un exceso de hasta 2 veces, en especial en un exceso de hasta 1.5 veces, más especialmente en un exceso de hasta aproximadamente 1.1 veces. En una modalidad, los compuestos de la fórmula IV se utilizan en un exceso de hasta aproximadamente 1.1 veces.

En el proceso de la Sección A, el catalizador de paladio típicamente es (pero no limitándose a): (a) un complejo de paladio (0)- o paladio(l l)-triaril-fosfina o de paladio(ll)-bis-difenilo opcionalmente en la presencia de cantidades adicionales de un ligando de triaril-fosfina, o (b) una sal de paladio(ll) en la presencia de un ligando de aril-fosfína mono- o bis-dentada, o (c) paladio metálico, opcionalmente depositado sobre un soporte, en la presencia de triaril-fosfina.

Estos catalizadores son bien conocidos; véase, por ejemplo, Angewandte Chemie (105), 1993, 1589 y siguientes; o Tetrahedron (58), 2002, 9633 y siguientes.

De los complejos de paladio que tienen paladio en el estado de oxidación 0, son particularmente adecuados el tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio y el tetraquis-[tri-(o-tolil)-fosfina)-paladio.

De los complejos de paladio que tienen paladio en el estado de oxidación +2, son particularmente adecuados el acetato de di- (tnfenil-fosfina)-paladio(ll) (Pd(02CCH3)2([C6H5]3P)2), el cloruro de di-(trifenil)-fosfina)-paladio(ll) (PdCl2([C6H5]3P)2), y, por ejemplo, el cloruro de 1 ,1'-bis-(d¡fenil-fosfina)-ferroceno-palad¡o(ll) (PdCI2 (dppf)).

En una modalidad de la invención, el catalizador de paladio es cloruro de di-(trifenil-fosfina)-paladio(ll).

Se entiende que la reactividad del componente de aril-halógeno en el ciclo catalítico de la reacción de acoplamiento cruzado se puede afinar con catalizadores de Pd que contentan ligandos especiales, menos fácilmente disponibles. El alcance preferido de la invención es sobre los catalizadores de Pd ( II) estables en aire y fácilmente disponibles comercialmente.

Una sal de paladio(ll) empleada en la presencia de un ligando de triaril-fosfina, por ejemplo, un ligando de trifenil-fosfina o de tri-(o-tolil)-fosfina, es adecuadamente el acetato de paladio(ll) o el dicloruro de paladio.

Típicamente, de 2 a 6 equivalentes del ligando de triaril-fosfina forman complejo con un equivalente de la sal de paladio, o se utilizan adicionalmente con el complejo de paladio-triaril-fosfina.

El paladio metálico se utiliza de preferencia como un polvo o sobre un soporte, por ejemplo, como paladio sobre carbón activado, paladio sobre óxido de aluminio, paladio sobre carbonato de bario, paladio sobre sulfato de bario, paladio sobre carbonato de calcio, paladio sobre silicatos de aluminio, tal como montmorilonita y paladio sobre silicio, en cada caso con un contenido de paladio del 0.5 al 12 por ciento en peso. Estos catalizadores soportados pueden contener adicionalmente otras sustancias agregadas, por ejemplo, plomo.

Cuando se utilizan catalizadores de paladio metálicos soportados, es benéfico el uso simultáneo de un ligando formando complejo, del tipo discutido anteriormente, en particular el uso de paladio sobre carbón activado, en la presencia de trifenil-fosfina, tri-(o-tolil)-fosfina, u otra triaril-fosfina como el ligando formando complejo, siendo los grupos arilo adecuadamente sustituidos con 1 a 3 grupos sulfonato. De una manera adecuada, se utilizan de 2 a 3 equivalentes de estos ligandos por cada equivalente de metal de paladio.

En el proceso de la Sección A, el catalizador de paladio típicamente se emplea en una proporción del 0.01 al 10 por ciento molar, de preferencia del 0.05 al 3 por ciento molar, y en especial del 0.1 al 1 por ciento molar, basándose en la cantidad del compuesto de la fórmula III. En una modalidad, el catalizador de paladio se emplea en una proporción del 0.6 por ciento molar, basándose en la cantidad del compuesto de la fórmula III.

Las bases de carbonato adecuadas para el proceso de la Sección A son, por ejemplo, carbonatos alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo, Na2C03, K2C03 o Cs2C03; de preferencia K2C03 o Cs2C03. Las bases de fosfato adecuadas para el proceso de la Sección A son, por ejemplo, K3P04. Las bases de hidróxido adecuadas para el proceso de la Sección A son, por ejemplo, NaOH o KOH. Las bases de alcoholato adecuadas para el proceso de la Sección A son, por ejemplo, terbutanolato de sodio, terbutanolato de potasio, metanolato de sodio, o etanolato de sodio.

En una modalidad, se da preferencia a las bases de fosfato, y se da una preferencia especial al K3PO4.

Las cantidades adecuadas de base para el proceso de la Sección A son, por ejemplo, de 1.5 a 4 equivalentes, en especial de 2 a 3 equivalentes en relación con los compuestos de la fórmula III. En una modalidad, se utilizan aproximadamente 3 equivalentes en relación con los compuestos de la fórmula III. Se observa que los procesos de la Sección A que utilizan los compuestos de la fórmula IVA requieren de menos base que los procesos que utilizan los compuestos de la fórmula IV solamente.

El proceso de la Sección A se lleva a cabo en la presencia de agua. Típicamente está presente un porcentaje en masa del 35 por ciento (peso/peso) al 65 por ciento (peso/peso) de agua en la mezcla de reacción; de preferencia del 40 por ciento (peso/peso) al 55 por ciento (peso/peso). En una modalidad, está presente aproximadamente el 54 por ciento (peso/peso) de agua.

El proceso de la Sección A se lleva a cabo típicamente a un pH de 10.5 a 13, de preferencia de 11 a 12.5, más preferiblemente de 11.5 a 12. Se entiende que el intervalo de pH dado representa el pH promedio sobre todo el volumen de reacción en cualquier momento dado, mientras que los valores del pH local pueden ser transitoriamente diferentes (por ejemplo, directamente en el sitio de adición de la base).

La realización del proceso de la Sección A en el pH pretendido típicamente se logra mediante la adición lenta de la base, de preferencia (pero no limitándose a) como una solución de base acuosa. La adición lenta de la base se puede hacer en porciones o continuamente. Se entiende que la pKa de la base agregada o el pH de la solución de base acuosa agregada, limitará el pH máximo que se pueda obtener en la mezcla de reacción acuosa. Durante la adición lenta de la base, el pH en la mezcla de reacción acuosa se elevará gradualmente, por ejemplo, cuando se utiliza un equivalente de ácido 4-metil-fenil-borónico, el primer equivalente de base puede conducir a un aumento de pH de aproximadamente 2.5 (el cual puede corresponder al pH del ácido borónico en la mezcla de reacción acuosa) a un pH de aproximadamente 10, en donde se inicia la reacción de acoplamiento cruzado consumidora de la base, y el pH se puede aumentar/mantener adicionalmente mediante otra adición de base.

El proceso de la Sección A se lleva a cabo en la presencia de un solvente inerte. Estos solventes inertes típicamente tienen un punto de ebullición por encima de 60°C. Los ejemplos de los solventes inertes son alcoholes, por ejemplo, isopropanol; éteres; cetonas; amidas; hidrocarburos aromáticos; o mezclas de estos solventes. Se da preferencia a los solventes parcialmente solubles en agua, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF) o isopropanol, debido a que, en el transcurso de la reacción, estos solventes se separan como una capa orgánica que contiene el producto, a partir de la capa acuosa rica en sal, y son en particular convenientes para las operaciones de procesamiento. En una modalidad, el solvente inerte es tetrahidrofurano (THF); típicamente se utiliza en un porcentaje en masa de aproximadamente el 15 por ciento (peso/peso).

El proceso de la Sección A se lleva a cabo en un intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente hasta una temperatura elevada; de preferencia en un intervalo de temperatura de 30°C a 100°C, en especial en un intervalo de temperatura de 35°C a 60°C.

El tiempo de reacción del proceso de la Sección A es en general de 0.5 a 24 horas, de preferencia de 1 a 10 horas, en especial de 2 a 5 horas.

El proceso de la Sección A se puede llevar a cabo en una atmósfera de gas inerte. Por ejemplo, se utiliza nitrógeno o argón como el gas inerte.

El proceso de la Sección A se puede llevar a cabo a una presión normal, pero no se limita a esta presión.

En una modalidad preferida, el proceso de la Sección A comprende un procesamiento en donde se agrega cisteína (por ejemplo, L-cisteína o cisteína racémica) a la mezcla de reacción bifásica para formar un complejo de paladio/cisteína soluble en agua. Este complejo se remueve de la fase orgánica que contiene el producto mediante la separación de la fase acuosa a partir de la fase no acuosa y, por consiguiente, asegura una alta calidad del producto del compuesto de la fórmula II con respecto al paladio residual. La velocidad de formación del complejo es en particular rápida y, por consiguiente, es conveniente con respecto a los costos del proceso utilizándose de preferencia los solventes parcialmente solubles en agua, tales como tetrahidrofurano (THF) o isopropanol, mientras que con los solventes más lipofílicos, tales como tolueno o xileno, las velocidades de formación de complejos son más lentas.

En consecuencia, una modalidad del proceso de la Sección A es un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula II, o de una sal del mismo, el cual comprende: a1) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III con un compuesto de la fórmula IV y/o un compuesto de la fórmula IVA en la presencia de un catalizador de paladio; una base seleccionada a partir de una base de carbonato, una base de fosfato, una base de hidróxido, y una base de alcoholato; agua y un solvente inerte parcialmente soluble en agua; a2) agregar cisteína a la mezcla de reacción bifásica después de la formación del compuesto de la fórmula II; a3) separar las fases; a4) aislar el compuesto de la fórmula II a partir de la fase no acuosa; y b) opcionalmente convertir el compuesto de la fórmula II hasta una sal del mismo.

Paso de reacción b) El compuesto de la fórmula II se puede convertir hasta su sal ya sea después del aislamiento del compuesto de la fórmula II como una base libre en forma sólida, o bien mediante la adición de un agente formador de sal adecuado a una solución que comprenda el compuesto de la fórmula II.

Un ejemplo de un agente formador de sal adecuado es HCI.

En una modalidad del proceso de la Sección A, la presente invención se refiere a un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula II, el cual comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III, con un compuesto de la fórmula IV, en la presencia del catalizador de paladio de cloruro de di-(trifenil-fosfina)-paladio(ll); la base de fosfato de K3P04; agua, y un solvente inerte; en donde los compuestos de la fórmula III se utilizan en porcentajes en masa de entre el 4.5 por ciento (peso/peso) y el 6.5 por ciento (peso/peso); en donde el catalizador de paladio se emplea en una proporción del 0.1 al 1 por ciento molar, basándose en la cantidad del compuesto de la fórmula III; en donde se utilizan de 2 a 3 equivalentes de base de fosfato en relación con los compuestos de la fórmula III; en donde está presente un porcentaje en masa del 40 por ciento (peso/peso) al 55 por ciento (peso/peso) de agua en la mezcla de reacción; y en donde la reacción se lleva a cabo a un pH de 11.5 a 12; para formar el compuesto de la fórmula II.

Sección B: En la Sección B, la presente invención se refiere a un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula I: una sal del mismo, el cual comprende c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II: o una sal del mismo; con un compuesto de la fórmula V: o con una sal del m ism o ; a u na tem peratu ra elevada , en la presencia de una base y de u n solvente aprótico dipola r inerte ; e n donde la base es (M 2)OC(R)3, en donde M2 es sodio o potasio, y cada R es independientemente alquilo del 1 al 6 átomos de carbono, o dos R , junto con el átomo de carbono con el que están enlazados, forman cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono, o la base es una base de hidróxido; para formar el compuesto de la fórm ula I ; y d) opcionalmente convertir el compuesto de la fórmula I hasta una sal del mismo.

Paso de reacción c) El compuesto de la fórmula I I se puede hacer como se describe en la sección A o, por ejemplo, de acuerdo con la Publicación I nternacional Número WO2004/022556A1 . En u na modalidad del proceso de la Sección B, el compuesto de la fórmu la I I se utiliza en la forma de la base libre .

El compuesto de la fórmula V está fácilmente disponible comercialmente. En una modalidad del proceso de la Sección B, el compuesto de la fórmu la V se utiliza en la forma de la base libre.

En el proceso de la Sección B, los compuestos de la fórmu la I I se pueden utilizar típicamente en porcentajes en masa de entre el 1 por ciento (peso/peso) y el 1 5 por ciento (peso/peso). Más preferiblemente, los compuestos de la fórmula I I se utilizan en porcentajes en masa de entre el 3 por ciento (peso/peso) y el 1 0 por ciento (peso/peso). Todavía más preferiblemente, los compuestos de la fórmula II se utilizan en porcentajes en masa de entre el 5 por ciento (peso/peso) y el 9 por ciento (peso/peso); por ejemplo, del 7.9 por ciento (peso/peso).

En el proceso de la Sección B, los compuestos de la fórmula V se utilizan típicamente en cantidades equimolares o en exceso en relación con los compuestos de la fórmula II, de preferencia en un exceso de hasta 3 veces, en especial en un exceso de hasta 2 veces, más especialmente en un exceso de hasta 1.1 veces a 1.5 veces. En una modalidad, los compuestos de la fórmula V se utilizan en un exceso de aproximadamente 1.3 veces.

En una modalidad del proceso de la Sección B, la base es (M2)OC(R)3, en donde M2 es sodio o potasio, y cada R es independientemente alquilo del 1 al 6 átomos de carbono, o dos R, junto con el átomo de carbono con el que están enlazados, forman cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono. En una modalidad, la base es (M2)OC(R)3, en donde M2 es sodio o potasio, y cada R es independientemente alquilo del 1 al 4 átomos de carbono. En una modalidad, la base es (M2)OC(R)3, en donde M2 es sodio o potasio, y cada R es independientemente alquilo de 1 a 2 átomos de carbono. En una modalidad, la base es terbutanolato de sodio o terbutanolato de potasio. En una modalidad, la base es terbutanolato de potasio.

En una modalidad del proceso de la Sección B, la base es una base de hidroxilo, por ejemplo, NaOH o KOH.

Las cantidades adecuadas de base para el proceso de la Sección B son, por ejemplo, de 1 a 2 equivalentes, en especial de 1 a 1.5 equivalentes en relación con los compuestos de la fórmula II. En una modalidad, se utilizan aproximadamente 1.1 equivalentes en relación con los compuestos de la fórmula II. Se observa que cuando se utilizan las sales de los compuestos de la fórmula II, por ejemplo, una sal de clorhidrato, llegará a ser necesaria una cantidad más alta apropiada de base para llevar a cabo el proceso.

Los solventes apróticos dipolares inertes adecuados para el proceso de la Sección B son, por ejemplo, sulfóxido de dimetilo (DMSO), dimetil-acetamida (DMAC), dimetil-formamida (DMF) o N-metil-pirrolidona (NMP). En una modalidad, el solvente aprótico dipolar es sulfóxido de dimetilo, típicamente en un porcentaje en masa de aproximadamente el 75 al 90 por ciento (peso/peso) de la mezcla de reacción.

La mezcla de reacción para el proceso de la Sección B puede comprender además un co-solvente lipofílico inerte que tiene un punto de ebullición por encima de 100°C, de preferencia tolueno o xileno. En una modalidad, la mezcla de reacción comprende una mezcla de sulfóxido de dimetilo / solvente de tolueno / co-solvente, estando esta mezcla típicamente presente en un porcentaje en masa de aproximadamente el 70 al 85 por ciento (peso/peso) con una proporción de sulfóxido de dimetilo / tolueno de 5 : 0.1 a 2 : 3 en peso, de preferencia en una proporción de aproximadamente 3 : 2 en peso.

En el proceso de la Sección B, se pueden utilizar solventes adicionales, por ejemplo, si se agrega la base de alcoholato como una solución, tal como, por ejemplo, en una solución de tetrahidrofurano (THF). En una modalidad, el tetrahidrofurano (THF) se utiliza como el solvente para la base. Este solvente adicionalmente agregado se puede destilar antes de que tenga lugar cualquier formación o formación sustantiva de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, antes de que se alcance la temperatura elevada pretendida para llevar a cabo el proceso de la Sección B, típicamente entre 80°C y 130°C, y/o antes de la adición de los compuestos de la fórmula II.

El proceso de la Sección B típicamente se lleva a cabo sustancialmente sin agua. En una modalidad, la reacción de acuerdo con la invención se lleva a cabo en la presencia de máximo aproximadamente el 5 por ciento molar de agua en relación con los compuestos de la fórmula II. Una forma típica de remover el agua de la mezcla de reacción es la destilación después de la adición de la base y/o antes de alcanzar la temperatura elevada pretendida para llevar a cabo el proceso de la Sección B.

El proceso de la Sección B se lleva a cabo a una temperatura elevada; de preferencia en un intervalo de temperatura de 80°C a 130°C, en especial en un intervalo de temperatura de 90°C a 120°C, más especialmente en un intervalo de temperatura de 100°C a 105°C.

El tiempo de reacción del proceso de la Sección B es en general de 0.5 a 24 horas, de preferencia de 1 a 10 horas, en especial de 2 a 5 horas.

El proceso de la Sección B se puede llevar a cabo en una atmósfera de gas Inerte. Por ejemplo, se utiliza nitrógeno o argón como el gas inerte.

El proceso de la Sección B se puede llevar a cabo a una presión normal, pero no se limita a lo mismo.

En el proceso descrito en la Publicación Internacional Número WO2004/022556A1 , la base se agrega en una cantidad de 1.2 equivalentes en relación con los compuestos de la fórmula II a los compuestos de la fórmula V. Entonces el compuesto de la fórmula II se agrega a la mezcla de reacción. No hay más adición de base a la mezcla de reacción. Con estos pasos del procedimiento, ya está presente la cantidad completa de base (es decir, 1.2 equivalentes) cuando el compuesto de la fórmula II reacciona con los compuestos de la fórmula V, es decir, la base no se agrega gradualmente.

Es un hallazgo importante de la invención que se mejora el rendimiento y el perfil de productos secundarios cuando hay menos base inicialmente presente, y cuando se agrega gradualmente la base.

En consecuencia, la modalidad B1 del proceso de la Sección B es un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula I o de una sal del mismo, el cual comprende: c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula V o con una sal del mismo; a una temperatura elevada, en la presencia de una base y de un solvente aprótico dipolar inerte; en donde la base es (M2)OC(R)3, en donde M2 es sodio o potasio, y cada R es independientemente alquilo del 1 al 6 átomos de carbono, o dos R, junto con el átomo de carbono con el que están enlazados, forman cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono, o la base es una base de hidróxido; y en donde la base se agrega gradualmente a la mezcla de reacción; para formar el compuesto de la fórmula I; y d) opcionalmente convertir el compuesto de la fórmula I hasta una sal del mismo.

Una forma de llevar a cabo la modalidad B1 es, por ejemplo, la formación de una mezcla que comprende los compuestos de la fórmula II o las sales de los mismos, y los compuestos de la fórmula V o las sales de los mismos, en donde no hay base presente; y agregar la base a esta mezcla con una velocidad de flujo relativamente baja.

En una modalidad de la modalidad B1, en el Paso c): d) se forma una mezcla, la cual comprende el compuesto de la fórmula II o la sal del mismo; el compuesto de la fórmula V o la sal del mismo; y máximo aproximadamente 0.5 equivalentes de la base en relación con los compuestos de la fórmula II; y c2) se agrega la base gradualmente a la mezcla; En una modalidad de la modalidad B1, en el Paso d), la mezcla comprende máximo aproximadamente 0.3 equivalentes, de preferencia máximo aproximadamente 0.1 equivalentes de la base en relación con los compuestos de la fórmula II.

En una modalidad, en el Paso d), la mezcla sustancialmente no comprende base.

En una modalidad, en el Paso d), la mezcla no comprende base.

En una modalidad de la modalidad B1, en el Paso c2), la base se agrega gradualmente mediante: (i) agregar, a una velocidad de flujo de máximo aproximadamente el 3.8 por ciento molar en relación con los compuestos de la fórmula II por minuto, hasta que se agreguen aproximadamente 1.1 equivalentes en relación con los compuestos de la fórmula II a la mezcla, o mediante: (ii) agregar en porciones, en donde la porción inicial es de máximo 0.5 equivalentes, de preferencia 0.25 equivalentes, en relación con los compuestos de la fórmula II.

En una modalidad de la modalidad B1, en el Paso c2), la base se agrega gradualmente mediante la adición, a una velocidad de flujo de máximo aproximadamente el 1.3 por ciento molar en relación con los compuestos de la fórmula II por minuto, hasta que se agreguen aproximadamente 1.1 equivalentes en relación con los compuestos de la fórmula II a la mezcla.

En una modalidad de la modalidad B1, en el Paso c2), la base se agrega gradualmente mediante la adición, a una velocidad de flujo tal que la base agregada se consuma rápidamente, para la formación del compuesto de la fórmula I, y una sal Inorgánica, por ejemplo, cloruro de potasio, de preferencia, pero no limitándose a, hasta que la suma de la base a partir de los pasos Cl) y c2) sea de aproximadamente 1.1 equivalentes en relación con los compuestos de la fórmula II.

Paso de reacción d) El compuesto de la fórmula I se puede convertir hasta su sal ya sea después del aislamiento del compuesto de la fórmula I como una base libre en forma sólida, o bien mediante la adición de un agente formador de sal adecuado, a una solución que comprenda el compuesto de la fórmula I.

Un ejemplo de un agente formador de sal adecuado es el ácido fumárico.

En una modalidad, el ácido fumárico se agrega directamente a la mezcla de reacción del paso c), en términos generales después de la formación de los compuestos de la fórmula I, y un procesamiento hidrolítico.

En una modalidad del proceso de la Sección B, la presente invención se refiere a un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula I o de una sal del mismo, el cual comprende: c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula V a un intervalo de temperatura de 80°C a 130°C en la presencia de 1 a 1.5 equivalentes de base en relación con los compuestos de la fórmula II; y un solvente aprótico dipolar inerte; en donde la base se selecciona a partir de terbutanolato de sodio y terbutanolato de potasio; y en donde: d) se forma una mezcla, la cual comprende el compuesto de la fórmula II; el compuesto de la fórmula V; y ninguna base; y c2) la base se agrega a la mezcla a una velocidad de flujo de máximo aproximadamente el 3.8 por ciento molar en relación con los compuestos de la fórmula II por minuto, hasta que se agreguen aproximadamente 1.1 equivalentes en relación con los compuestos de la fórmula II a la mezcla; para formar el compuesto de la fórmula I; y d) opcionalmente convertir el compuesto de la fórmula I hasta una sal del mismo.

Los siguientes Ejemplos no limitantes son ilustrativos de la divulgación.

Ejemplo de Referencia A1 : Preparación/Caracterización de la base libre del (R)-3-(6-(4-metil-fen¡n-piridin-3-ilox¡)-1 -aza-biciclo-r2.2.21-octano en la forma cristalina (Forma A): Aproximadamente 8 miligramos del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en forma de base libre disueltos en 0.2 mililitros de metanol se secaron al vacío a 40°C durante >5 horas. Después de secarse, se agregó acetonitrilo al residuo sólido, y la mezcla se calentó a 40°C y se puso en vórtex durante aproximadamente 2 horas. La mezcla se secó, y el sólido restante se analizó mediante difracción en polvo de rayos-X (XRPD).

Siguiendo este método, se puede obtener un patrón como se muestra en la Figura 7A (Forma A).

La Forma A de la base libre muestra una baja solubilidad en un medio acuoso (0.05 miligramos/mililitro).

Es higroscópica: cuando se probó, la pérdida al secarse (LOD) de una muestra fue del 0.1 por ciento, y la ganancia de humedad fue del 2 por ciento en una humedad relativa (RH) del 93 por ciento.

Su punto de fusión se determinó mediante calentamiento a 2°C/minuto para ser de 106°C (establecimiento) con la subsiguiente descomposición.

Ejemplo de Referencia A2: Preparación/Caracterización de la base libre del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-pirid¡n-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-f2.2.21-octano en la forma cristalina (Forma B): Aproximadamente 8 miligramos del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en forma de base libre disueltos en 0.2 mililitros de metanol se secaron al vacío a 40°C durante >5 horas. Después de secarse, se agregó etanol al residuo sólido, y la mezcla se calentó a 40°C, y se puso en vórtex durante aproximadamente 2 horas. La mezcla se secó, y el sólido restante se analizó mediante difracción en polvo de rayos-X (XRPD) (Véase la Figura 7B, Forma B).

Se llevó a cabo el mismo experimento utilizando etanol o isopropanol como el solvente. Básicamente se obtuvo el mismo patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD). Debido a que las tres formas sólidas tuvieron un patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) como se describe en el Ejemplo de Referencia A1 después del secado adicional, se concluyó que esta nueva forma es un solvato de alcohol con una baja temperatura de asociación.

Ejemplo 1 : Preparación de la sal de mono-fumarato del (R)-3- (6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-f2.2.21-octano en una forma cristalina 500 miligramos del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en forma de base libre se suspendieron en 20 mililitros de alcohol isopropílico. Se agregó una cantidad estequiométrica de ácido fumárico. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El precipitado se recolectó mediante filtración y se analizó mediante RMN de protones y difracción en polvo de rayos-X (XRPD) (Véase la Figura 1). El rendimiento fue del 85 por ciento. El análisis de RMN de protones confirmó la formación de la sal, una proporción de base/ácido de aproximadamente 1:1, y el hecho de que la sal no fue un solvato.

Ejemplo 1.1: Preparación de la sal de mono-fumarato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-r2.2.21-0 ct ano en la forma cristalina mediante cristalización sembrada a) Preparación 7.3 gramos del mono-fumarato de (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano (pureza >98 por ciento; preparado como se describe, por ejemplo, en el Ejemplo 13.2) se disolvieron en etanol (42.9 gramos)/isopropanol (8.5 gramos)/agua (7.2 gramos) a aproximadamente 50°C, se aclararon mediante filtración y, se agregaron a esta temperatura gradualmente durante un período de aproximadamente 8 horas al terbutil-metil-éter filtrado (118.4 gramos), a una temperatura de aproximadamente 50°C. Después de agregar aproximadamente el 25 por ciento del filtrado, se agregó una suspensión ultra-sonificada de cristales de siembra del mono-fumarato de (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-¡loxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano (6 miligramos, preparado, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 13.2) en isopropanol (0.1 mililitros), para inducir la cristalización. La suspensión del producto se mantuvo durante otra hora a 50°C, y se enfrió a 0°C dentro de 8 horas. Después de otra hora a esta temperatura los sólidos se aislaron mediante filtración, se lavaron con isopropanol/terbutil-metil-éter (40 mililitros, mezcla de 1:1), y se secaron a aproximadamente 50°C bajo presión reducida, para proporcionar el mono-fumarato de (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo-[2.2.2]-octano (5.85 gramos; 81 por ciento de la teoría; pureza >99.5 por ciento). b) Caracterización: Mediciones de tamaños de partículas mediante difracción de luz de Fraunhofer Resultado: Se probó la sal de mono-fumarato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-p¡ridin-3-ilox¡)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en la forma cristalina, preparado como se describe de acuerdo con el Ejemplo 1.1. Se obtuvieron los siguientes valores: x10 = 5.6 + 0.5 mieras; x50 = 26.8 +. 1.3 mieras, y x90 = 77.3 + 3.3 mieras (N=8).

Procedimiento: A aproximadamente 0.5 gramos de la sustancia de prueba, se les agregan algunas gotas del auxiliar de dispersión (Octastato 5000 al 1 por ciento (Octel Corp.) en alcohol blanco (Sangajol, Schweizerhall Chemie)). Se mezcla intensamente en una mezcladora de vórtex, con el objeto de humedecer completamente la sustancia, y para formar una pasta suave y homogénea. Se diluye la pasta con alcohol blanco hasta un volumen final de 3 a 6 mililitros, y se mezcla la dispersión nuevamente. Se determina la distribución del volumen acumulativo utilizando un instrumento de difracción de láser, por ejemplo, se determinan los tamaños de partículas en los valores en sub-tamaños del 10 por ciento, el 50 por ciento y el 90 por ciento (Xioi X501 ?90)· Dispositivo de medición: Sympatec HELOS (Sympatec GmbH; longitud focal: 500mm, concentración óptica = 5 por ciento, duración de la medición: 40 segundos).

Dispositivo de dispersión: Celda de suspensión (QUIXEL, Sympatec GmbH).

Ejemplo 2: Preparación de la sal de mono-maleato del (R)-3-(6- (4-metil-fenil)-piridin-3-ilox¡)-1 -aza-biciclo-f2.2.21-octano en una forma cristalina 500 miligramos del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en forma de base libre se suspendieron en 5 mililitros de acetonitrilo. Se agregó una cantidad estequiométrica del ácido maleico. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El precipitado se recolectó mediante filtración, y se analizó mediante RMN de protones y difracción en polvo de rayos-X (XRPD) (Véase la Figura 2). El rendimiento fue del 63 por ciento. El análisis de RMN de protones confirmó la formación de la sal, una proporción de base/ácido de aproximadamente 1:1, y el hecho de que la sal no fue un solvato.

Ejemplo 3: Preparación de la sal de mono-clorhidrato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo-f2.2.2l-octano en una forma cristalina: Un reactor de 1 litro, equipado con un agitador mecánico, termómetro digital, entrada-salida de nitrógeno, condensador de reflujo y manto de calentamiento, se cargó con 14.4 gramos de (R)-3-quinuclidinol, 176 gramos (160 mililitros) de sulfóxido de dimetilo, y 69.5 gramos (78 mililitros) de terbutoxido de potasio al 20 por ciento en peso en tetrahidrofurano (THF). La mezcla se agitó a 23°C durante 15 minutos, y entonces se calentó hasta 95-110°C durante un período de 1 hora para destilar aproximadamente 40 mililitros de tetrahidrofurano (THF). La destilación se continuó a 110°C durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a 90°C durante un período de 20 minutos. En porciones, se agregaron 21 gramos de 5-cloro-2-p-tolil-piridina. Se agregaron 11 gramos (20 mililitros) de sulfóxido de dimetilo. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante un período de 20 minutos, y se mantuvo a esa temperatura durante 3 horas. La mezcla se enfrió a 15°C durante un período de 1 hora.

Se agregaron 370 gramos (500 mililitros) de terbutil-metil-éter. Se agregaron 250 gramos de agua durante un período de 30 minutos, mientras que se mantenía la temperatura debajo de 25°C. La mezcla se agitó durante 30 minutos. Las capas se separaron, y se agregó una solución de 102 gramos (20 por ciento (volumen/volumen)) de cloruro de sodio acuoso a la capa orgánica. La mezcla se agitó durante 15 minutos, y las capas se separaron. La capa orgánica se filtró.

Un reactor de 1 litro, equipado con un agitador mecánico, termómetro digital, embudo de adición, entrada-salida de nitrógeno, condensador de reflujo y manto de calentamiento, se cargó con la capa orgánica anterior. Se agregaron 109 gramos (120 mililitros) de 2-propanol libre de peróxido. Se agregó una solución de 16.5 gramos (17.8 mililitros) de HCI 5.3 N en 2-propanol durante un período de 40 minutos. La mezcla se calentó a 53°C, y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a 23°C durante un período de 30 minutos, y se agitó durante 1 hora. El sólido se recolectó mediante filtración, y se lavó con una solución de 37 gramos (50 mililitros) de 2-propanol sin peróxido al 1 por ciento(volumen/volumen) / terbutil-metil-éter, 2 veces. El sólido se secó a 55°C bajo presión reducida, para proporcionar 20.9 gramos de la sal de mono-clorhidrato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano. El material se analizó mediante difracción en polvo de rayos-X (XRPD) (Véase la Figura 3).

Ejemplo 4.1: Preparación de la sal de mono-fosfato del (R)-3-(6- (4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.21-octano en la forma cristalina (Forma A): 500 miligramos del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en forma de base libre se suspendieron en 20 mililitros de etanol. Se agregó una cantidad estequiométrica de ácido fosfórico. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El precipitado se recolectó mediante filtración, y se analizó mediante RMN de protones y difracción en polvo de rayos-X (XRPD) (Véase la Figura 4A, Forma A). El rendimiento fue del 77 por ciento. El análisis de RMN de protones confirmó la formación de la sal, y el hecho de que la sal no fue un solvato. Se llevó a cabo el análisis elemental, confirmando una proporción de base/ácido de aproximadamente 1:1 (C 57.9 por ciento (58.1 por ciento), H 6.7 por ciento (6.4 por ciento), N 7.1 por ciento (7.1 por ciento), y P 7.7 por ciento (7.9 por ciento), los valores teóricos están entre paréntesis). Ejemplo 4.2: Preparación de la sal de fosfato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-r2.2.21-octano en la forma cristalina (Forma B): Aproximadamente 2.3 miligramos del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)- piridin-3-ilox¡)-1 -aza-b¡ciclo-[2.2.2]-octano en forma de base libre se disolvieron en 0.15 mililitros de etanol. Se agregó una cantidad estequiométrica de ácido fosfórico. La mezcla se secó al vacío a 40°C durante >5 horas. Después de secarse, se agregaron 0.1 mililitros de etanol y 0.05 mililitros de agua. La mezcla se calentó a 40°C y se puso en vórtex durante aproximadamente 2 horas. La mezcla se secó, y el sólido restante se analizó mediante difracción en polvo de rayos-X (XRPD) (Véase la Figura 4B, Forma B).

Ejemplo 4.3: Preparación de la sal de fosfato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-f2.2.21-octano en la forma cristalina (Forma C): 200 miligramos del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en forma de base libre se suspendieron en 2 mililitros de etanol. Se agregó una tercera parte de la cantidad estequiométrica de ácido fosfórico. La pasta acuosa obtenida se agitó a temperatura ambiente, y se sostuvo durante 14 horas. Los sólidos se separaron mediante filtración, y se analizaron mediante difracción en polvo de rayos-X (XRPD) (Véase la Figura 4C, Forma C).

Ejemplo 5.1 : Preparación de la sal de mono-succinato del (R)-3- (6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-f2.2.2l-octano en la forma cristalina (Forma A) 500 miligramos del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en forma de base libre se suspendieron en 5 mililitros de etanol. Se agregó una cantidad estequiométrica de ácido succínico. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El precipitado se recolectó mediante filtración, y se analizó mediante RMN de protones y difracción en polvo de rayos-X (XRPD) (Véase la Figura 5, Forma A). El rendimiento fue del 64 por ciento. El análisis de RMN de protones confirmó la formación de la sal, una proporción de base/ácido de aproximadamente 1:1, y el hecho de que la sal no fue un solvato.

Ejemplo 5.2: Preparación de la sal anhidra de mono-succinato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-f2.2.21-octano en una forma cristalina Cuando la forma A de la sal de mono-succinato (véase el Ejemplo 5.1) se sometió a calentamiento (bajo nitrógeno) de 25°C a 115°C, se observó una forma anhidra de la sal de mono-succinato, y se analizó mediante difracción en polvo de rayos-X (XRPD) (Véase la Figura 5, Forma B).

Ejemplo 6: Preparación de la sal de mono-malonato del (R)-3- (6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo-r2.2.21-octano en una forma cristalina 500 miligramos del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano se suspendieron en 5 mililitros de acetonitrilo. Se agregó una cantidad estequiométrica de ácido malónico. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El precipitado se recolectó mediante filtración, y se analizó mediante RMN de protones y difracción en polvo de rayos-X (XRPD) (Véase la Figura 6). El rendimiento fue del 77 por ciento. El análisis de RMN de protones confirmó la formación de la sal, una proporción de base/ácido de aproximadamente 1:1, y el hecho de que la sal no fue un solvato.

Ejemplo 7: Comparación de los parámetros físico-químicos de las formas de sal Ejemplo 8: Cápsulas Duras Se pueden preparar cápsulas duras de gelatina, cada una de las cuales comprende, como ingrediente activo, 0.5, 5 ó 25 miligramos del mono-fumarato de (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-¡loxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano, como sigue: * se remueve durante el procesamiento.

Proceso de preparación: El mono-fumarato de (R)-3-(6-(4-metilfenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano, el monohidrato de lactosa, la celulosa microcristalina, una porción de la croscarmelosa de sodio, y la hipromelosa, se mezclan en seco en un tazón de una mezcladora de alto esfuerzo cortante, y se agrega fluido de granulación (agua purificada). Una vez que se completa la granulación, los gránulos húmedos se secan en una secadora de lecho fluido, y los gránulos secos se muelen. La croscarmelosa de sodio y el dióxido de silicio coloidal restantes se pasan a través de un tamiz adecuado, y se agregan al material granular secado, y se mezclan en un recipiente de mezcla adecuado. Esto se logra mediante la co-tamización de la croscarmelosa de sodio y el dióxido de silicio coloidal con una porción de los gránulos molidos a través de un tamiz adecuado, hacia el recipiente de mezcla. De una manera similar, se agrega la cantidad requerida del estearato de magnesio tamizado a los gránulos en volumen, y entonces se mezclan en el mismo recipiente de mezcla. Esta mezcla final se encapsula en cápsulas utilizando equipo automatizado. La proporción en peso del relleno de la cápsula a la cubierta de la cápsula vacía es de 2 : 1. Ejemplo 9: Tabletas Ejemplo 9.1 : Tableta recubierta de película Se pueden preparar tabletas recubiertas de película que contienen, por ejemplo, 0.5 miligramos del mono-fumarato de (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano, como sigue: Preparación de la pre-mezcla: Se pesan y se introducen el mono-fumarato de (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano (por ejemplo, aproximadamente el 0.7 por ciento), y el almidón de maíz (por ejemplo, aproximadamente el 13 por ciento), se mezclan en una mezcladora de volteo (de aproximadamente 100 a 300 rotaciones), se pasan a través de un tamiz de un tamaño de malla de aproximadamente 0.25 a 1.0 milímetros. Se mezclan en una mezcladora de volteo (de aproximadamente 100 a 300 rotaciones). Preparación de la mezcla final: A la pre-mezcla anterior se le agregan celulosa microcrístalina (por ejemplo, aproximadamente el 25 por ciento), lactosa pulverizada (por ejemplo, aproximadamente el 68 por ciento), carboxi-metil-celulosa de sodio XL (por ejemplo, aproximadamente el 2 por ciento), y Aerosil (por ejemplo, aproximadamente el 0.5 por ciento), y se mezclan en una mezcladora de volteo (de aproximadamente 100 a 300 rotaciones). Se pasa esta mezcla a través de un tamiz de un tamaño de malla de aproximadamente 0.5 a 1.0 milímetros, y se mezcla nuevamente (de aproximadamente 100 a 300 rotaciones).

Se agrega el estearil-fumarato de sodio (por ejemplo, aproximadamente el 1.5 por ciento) a través de un tamiz manual de un tamaño de malla de aproximadamente 0.5 a 1.0 milímetro, y se mezcla en una mezcladora de volteo (de aproximadamente 30 a 150 rotaciones).

Compresión: En una prensa giratoria se comprime la mezcla final anterior para obtener núcleos de aproximadamente 100 miligramos, utilizando la herramienta específica de la dosificación (por ejemplo, de aproximadamente 6 milímetros, redonda, curva).

Recubrimiento: Se prepara una suspensión en agua con pre-mezclas básicas de recubrimiento negras, rojas, amarillas y/o blancas. Se recubren los núcleos obtenidos anteriormente en una bandeja de recubrimiento perforada, y se secan.

Ejemplo 9.2: Tableta de dos capas recubierta de película Se pueden preparar tabletas de dos capas recubiertas de película que contienen, por ejemplo, 2.5 miligramos del mono-fumarato de (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano, como sigue: Mezcla activa final: Se pesan y se introducen el mono-fumarato de (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano grueso (por ejemplo, aproximadamente el 15.5 por ciento), la celulosa microcristalina (por ejemplo, aproximadamente el 25 por ciento), la lactosa pulverizada (por ejemplo, aproximadamente el 53 por ciento), la carboxi-metil-celulosa de sodio XL (por ejemplo, aproximadamente el 3 por ciento), y el Aerosil (por ejemplo, aproximadamente el 0.5 por ciento), y se mezclan en una mezcladora de volteo (de aproximadamente 100 a 300 rotaciones). Se pasa esta mezcla a través de un tamiz de un tamaño de malla de aproximadamente 0.5 a 1.0 milímetro, y se mezcla nuevamente (de aproximadamente 100 a 300 rotaciones).

Se agrega el estearil-fumarato de sodio (por ejemplo, aproximadamente el 3 por ciento) a través de un tamiz manual de aproximadamente 0.5 a 10 milímetros, y se mezcla en una mezcladora de volteo (de aproximadamente 30 a 150 rotaciones). Mezcla de placebo final: Se pesan y se introducen la celulosa microcristalina (por ejemplo, aproximadamente el 26 por ciento), la lactosa pulverizada (por ejemplo, aproximadamente el 69 por ciento), la carboxi-metil-celulosa de sodio XL (por ejemplo, aproximadamente el 1.9 por ciento), y el Aerosil (por ejemplo, aproximadamente el 0.5 por ciento), y se mezclan en una mezcladora de volteo (de aproximadamente 100 a 300 rotaciones). Se pasa esta mezcla a través de un tamiz de un tamaño de malla de aproximadamente 0.5 a 1.0 milímetro, y se mezcla nuevamente (de aproximadamente 100 a 300 rotaciones).

Se agrega el estearil-fumarato de sodio (por ejemplo, aproximadamente el 3 por ciento) a través de un tamiz manual de aproximadamente 0.5 a 1.0 milímetro, y se mezcla en una mezcladora de volteo (de aproximadamente 30 a 150 rotaciones). Compresión.

En una prensa giratoria se comprimen la mezclas finales anteriores para obtener un núcleo de tableta de dos capas de aproximadamente 100 miligramos con una capa de placebo (aproximadamente 77.5 miligramos), y una capa activa (aproximadamente 22.5 miligramos), utilizando la herramienta específica de la dosificación (por ejemplo, de aproximadamente 6 milímetros, redonda, curva).

Recubrimiento: Se prepara una suspensión en agua con pre-mezclas básicas de recubrimiento negras, rojas, amarillas y/o blancas. Se recubren los núcleos obtenidos anteriormente en una bandeja de recubrimiento perforada, y se secan.

Ejemplo 9.3: Tableta recubierta de película Se pueden preparar tabletas recubiertas de película que contienen, por ejemplo, 50 miligramos del mono-fumarato de (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano, como sigue: Mezcla final: Se pesan y se introducen el mono-fumarato de (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo-[2.2.2]-octano grueso (por ejemplo, aproximadamente el 15.5 por ciento), la celulosa microcristalina (por ejemplo, aproximadamente el 25 por ciento), la lactosa pulverizada (por ejemplo, aproximadamente el 53 por ciento), la carboxi-metil-celulosa de sodio XL (por ejemplo, aproximadamente el 3 por ciento), y el Aerosil (por ejemplo, aproximadamente el 0.5 por ciento), y se mezclan en una mezcladora de volteo (de aproximadamente 100 a 300 rotaciones). Se pasa esta mezcla a través de un tamiz de un tamaño de malla de aproximadamente 0.5 a 1.0 milímetro, y se mezcla nuevamente (de aproximadamente 100 a 300 rotaciones).

Se agrega el estearil-fumarato de sodio (por ejemplo, aproximadamente el 3 por ciento) a través de un tamiz manual de aproximadamente 0.5 a 10 milímetros, y se mezcla en una mezcladora de volteo (de aproximadamente 30 a 150 rotaciones). Compresión: Se comprime la mezcla final anterior en una prensa giratoria para obtener núcleos, utilizando la herramienta específica de la dosificación (por ejemplo, aproximadamente 15 * 5.9 milímetros, redonda, curva).

Recubrimiento: Se prepara una suspensión en agua con pre-mezclas básicas de recubrimiento negras, rojas, amarillas y/o blancas. Se recubren los núcleos obtenidos anteriormente en una bandeja de recubrimiento perforada, y se secan.

Ejemplo 10: Datos biológicos La utilidad del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en sus diferentes formas, por ejemplo, en forma de base libre (compuesto A) o en la forma de la sal de mono-fumarato (compuesto B) en el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados, se puede confirmar en un número de pruebas convencionales, incluyendo las indicadas a continuación. 10.1. Pruebas in vitro: Selectividad del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-ilox¡)-1 -aza-biciclo-í2.2.21-octano contra a4R2-nAChR Basándose en los datos de actividad/selectividad mostrados a continuación, se concluye que el compuesto mencionado es un agonista selectivo en el a7-nAChR.

Ensayo: Para evaluar la actividad del a7-nAChR, se empleó un ensayo funcional utilizando células GH3 que expresaron recombinantemente el a7-nAChR humano. Se sembraron 40,000 células por pozo 48 horas antes del experimento en placas negras de 96 pozos (Costar), y se incubaron a 37°C en una atmósfera humidificada (5 por ciento de C02/95 por ciento de aire). En el día del experimento, se removió el medio haciendo mecha en las placas, y se reemplazó con 0.1 mililitro de medio de cultivo que contenía Fluo-4 0.002 mM, (Molecular Probes) en la presencia de probenecid 2.5 mM (Sigma). Las células se incubaron a 37°C en una atmósfera humidificada (5 por ciento de C02/95 por ciento de aire) durante 1 hora. Se pusieron mechas en las placas para remover el exceso de Fluo-4, se lavaron dos veces con solución de sal regulada con Hepes (HBSS, en mM: NaCI 130, KCI 5.4, CaCI2 2, MgSQ4 0.8, NaH2P04 0.9, glucosa 25, Hepes 20, pH de 7.4; HBS), y se rellenaron con 0.1 mililitro de HBS que contenía el antagonista, cuando fue apropiado. La incubación en la presencia del antagonista duró de 3 a 5 minutos. Las placas se colocaron en la plataforma de placas de células de un dispositivo FLIPR (lector de placas de imágenes fluorimétricas, Molecular Devices, Sunnyvale, CA, EUA). Después de registrar el valor inicial (láser: excitación a 488 nanómetros a 1 W, abertura de la cámara CCD de 0.4 segundos), se agregaron los agonistas (0.05 mililitros) a la placa de células utilizando el pipeteador de 96 puntas FLIPR, mientras que se registraba simultáneamente la fluorescencia. Los datos cinéticos del calcio se normalizaron a la máxima respuesta ajustada inducida por la epibatidina, la cual es un agonista total en el a7-nAChR. Las ecuaciones de Hil de cuatro parámetros se ajustaron a la respuesta a la concentración. Los valores de Emax (máximo efecto en porcentaje, comparándose con la respuesta a la epibatidina), y de EC50 (concentración que produce la mitad del máximo efecto en µ?) se derivaron a partir de este ajuste.

Ensayo descrito en: D Feuerbach y colaboradores, Neuropharmacology (2005), 48, 215-227.

Para evaluar la actividad del compuesto de la invención sobre el nAChR neuronal humano a4ß2, se lleva a cabo un ensayo funcional similar utilizando una línea de células epiteliales humanas que expresan establemente el subtipo humano ct4&2 (Michelmore y colaboradores, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235). 1 0.2. Pruebas pre-cl ínicas in vivo 1 0.2.1 . Biodisponibilidad oral v penetración en el cerebro del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-pirid in-3-ilox¡)-1 -aza-biciclo-r2.2.21-octano en ratones Basándose en los datos farmacocinéticos mostrados más adelante, se concluye que la concentración en el cerebro del compuesto mencionado en los ratones está más allá de (o cuando menos es igual a) la EC50 del compuesto en el a7-nACh R du rante cuando menos 4 horas en seguida de una dosis oral ag uda de 30 micromoles/kilogramo del compuesto en la forma de la base libre.

Compuesto A: Ensayo: Los compuestos se administraron oralmente (30 micromoles/kilogramo). Los ratones machos (de 30 a 35 gramos, raza OF1/IC) se sacrificaron en los puntos del tiempo indicados después de su administración oral. Se recolectó la sangre del tronco en tubos que contenían EDTA, y se removió el cerebro y se congeló inmediatamente sobre hielo seco.

A 100 microlitros de plasma, se les agregaron 10 microlitros de estándar interno (1.0 picomol de un compuesto con propiedades de solubilidad y ionización similares a las de los compuestos de prueba), y se extrajeron tres veces con 500 microlitros de dicloro-metano. Los extractos combinados se secaron entonces bajo una corriente de nitrógeno, y se volvieron a disolver en 100 microlitros de acetonitrilo/agua (70 por ciento de acetonitrilo). Los cerebros se pesaron y se homogeneizaron en agua (1:5, peso/volumen). Se extrajeron dos alícuotas de 100 microlitros de cada homogenado + 10 microlitros del estándar interno (el mismo estándar que se utilizó para las muestras de plasma) tres veces con 500 microlitros de dicloro-metano, y se procesaron adicionalmente como las muestras de plasma. Las muestras se separaron en un sistema del equipo de cromatografía de líquidos de alto rendimiento Beckmann con un auto-muestreador (Gilson 233XL). Se utilizó un gradiente lineal de 10 minutos (del 10 al 70 por ciento) de acetonitrilo que contenía el 0.5 por ciento (volumen/volumen) de ácido fórmico para eluir los compuestos a partir de una columna C18 de fase inversa Nucleosil CC-125/2 (Machery & Nagel).

El límite de detección (LOD) se define como la concentración más baja de la muestra estándar extraída con una proporción de la señal al ruido de aproximadamente 3. 10.2.2. Lectura funcional del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3- ¡loxi)-1 -aza-biciclo-f2.2.21-octano en los ratones (Prueba de Reconocimiento Social) Basándose en los datos funcionales in vivo mostrados a continuación, se concluye que la dosificación oral del compuesto mencionado en las concentraciones relevantes conduce a un efecto específico asociado con el a7-nAChR (es decir, mejora de cognición en la Prueba de Reconocimiento Social en ratones).

Ensayo: Las interacciones sociales entre dos animales experimentales son influenciadas por su grado de familiaridad: mientras mejor se conozcan uno al otro, menos tiempo pasarán en el escrutinio mutuo en cada encuentro. De acuerdo con los datos publicados en ratas (Mondadori y colaboradores, 1993) hemos observado: (i) que un ratón adulto muestra un escrutinio reducido de un con-específico joven si los dos ratones se juntan nuevamente dentro de un intervalo de tiempo corto (por ejemplo, 1 hora), (ii) que esta reducción se puede atribuir a los procesos de la memoria: esto no ocurre si el compañero joven familiar es reemplazado por un ratón joven extraño (no familiar) en la segunda ocasión, y (iii) que el recuerdo del compañero juvenil previamente escrutinizado por el ratón adulto se desvanece con el tiempo transcurrido, es decir, después de 24 horas, el escrutinio dura aproximadamente tanto como en el primer encuentro. Los agentes mejoradores de la memoria (es decir, oxiracetam) facilitan el aprendizaje hasta el grado en que todavía se recuerda al compañero previamente encontrado (familiar) después de 24 horas, mientras que, en los animales de control tratados con vehículo, la memoria usualmente se desvanece después de menos de 1 hora (Thor y Holloway, 1982) o después de 2 a 3 horas.

Prueba de la línea base: Se asignaron aleatoriamente pares consistentes en un ratón adulto y un ratón joven a los grupos experimentales y de control. En cada par, solamente el ratón adulto fue tratado oralmente 1 hora antes del estudio ya fuera con el vehículo o bien con el compuesto de prueba. La duración de los contactos activos del ratón adulto con el ratón joven se registró manualmente durante un período de 3 minutos, incluyendo las siguientes cuestiones de comportamiento relacionadas con la aproximación: olerse, tocarse la nariz, acicalarse, lamerse, tocarse con las patas y jugar, exploración anogenital, y orientación hacia el ratón joven; de esta manera, la orientación se definió como la punta de la nariz del ratón adulto a menos de aproximadamente 1 centímetro del cuerpo del ratón joven.

Re-prueba: Veinticuatro horas después de la prueba de la línea base, los adultos de cada grupo de tratamiento se confrontaron nuevamente con el compañero previamente encontrado (familiar), mientras que la mitad de los animales adultos se pusieron junto con el compañero previamente encontrado (familiar), y la otra mitad con otro ratón joven (no familiar). Nuevamente, la duración de los comportamientos de aproximación activa se registraron durante un período de 3 minutos. Antes de la re-prueba, no se dio ninguna inyección oral.

En la tabla, se da la reducción en el tiempo de escrutinio del compañero familiar en el tiempo de 24 comparándose con el compañero familiar en el tiempo de 0 minutos (un valor de cero significaría que no hay reducción alguna). 10.2.3. Biodisponibilidad oral del (R)-3-(6-(4-metil-fen¡l)-piridin-3-iloxi)- 1 -aza-biciclo-r2.2.2]-octano en perros Basándose en los datos farmacocinéticos mostrados a continuación, se concluye que el compuesto alcanza niveles en sangre significativos en perros en seguida de una dosis oral aguda de 1.4 micromoles/kilogramo del compuesto en una forma de sal de fumarato.

Compuesto B: Ensayo: el compuesto se dio a N = 3 perros beagle machos en una forma tritiada: C4H404 La concentración del compuesto en sangre se determinó mediante LC-RID. El procedimiento involucró la adición de 5 microgramos del compuesto como el estándar interno (200 microlitros de solución que contiene 25 microgramos/mililitro del compuesto) a 1 mililitro de sangre. Después de otra adición de 1 mililitro de agua, 0.1 mililitro de regulador a un pH de 9, y 4 mililitros de terbutil-metil-éter, las muestras se agitaron durante 30 minutos y se centrifugaron (4,000 g durante 10 minutos a 22°C). La fase orgánica se transfirió a un tubo y se evaporó en un Speedvac. El residuo se reconstituyó en 250 microlitros de fase móvil - agua (80:20, volumen/volumen), seguida por 75 microlitros de n-hexano, y se transfirió a un frasco auto-muestreador. Después de la centrifugación (13,000 g durante 2 minutos a 22°C), la capa de hexano se sacó con pipeta y se desechó; se inyectaron 200 microlitros del resto en una columna RP18 (Waters XTerra, 5 mieras, 3.9 x 150 milímetros a 40°C) para separar el compuesto de los metabolitos potenciales y de los compuestos endógenos. La fase móvil de acetato de amonio (10 mM: ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento en volumen/volumen - acetonitrilo, 58:42, volumen/volumen) se utilizó a una velocidad de flujo de 1.0 mililitro/minuto. El efluyente se monitoreó mediante un detector UV establecido en 261 nanómetros. El pico correspondiente al compuesto no cambiado se recolectó en un frasco de polietileno mediante un recolector de fracciones (SuperFrac, Pharmacia LKB), y se analizó para determinar su radioactividad. La concentración del compuesto en cada muestra se calculó a partir de la proporción de la cantidad de radioactividad en la fracción del eluato, al área de la absorbencia ultravioleta del compuesto no radiomarcado, la cual se utilizó como el estándar interno.

Ejemplo 10.2.4: Farmacocinética del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3 -i I o x i )- 1 -aza-biciclo-[2.2.21-octano en ratas Por favor observe que la información de dosificación en este Ejemplo 10.2.4 se da en relación con la forma libre del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-ilox¡)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano, y es independiente del agente formador de sal. Si se utiliza un agente formador de sal (por ejemplo, el fumarato), se utilizará una cantidad más alta correspondiente de la sal para alcanzar la dosificación pretendida.

Basándose en los datos farmacocinéticos mostrados más adelante: Después de la dosificación oral aguda de 10 miligramos/ kilogramo del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en la forma de sal de mono-fumarato, se alcanzó una Cmax de la forma libre en plasma de 161 +_ 53 nanogramos/mililitro a las 0.25-0.5 horas. La AUCfinal sumó hasta 249 + 42 h - ng/m il i litro .

Después de la dosificación oral aguda de 10 miligramos/ kilogramo del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en la forma libre, se alcanzó una Cmax de la forma libre en plasma de 112 + 40 nanogramos/mililitro a las 0.25-0.5 horas. La AUCfinal sumó hasta 200 ¿62 h¦ ng/m ililitro .

Se evaluó la farmacocinética del (R)-3-(6-(4-met¡l-fenil)-pirid¡n-3-ilox¡)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en ratas Wistar después de la administración oral de 10 miligramos/kilogramo del compuesto en la forma de sal de mono-fumarato (compuesto B), y en la forma de la base libre (compuesto A).

Ambos compuestos se disolvieron en KlucelMR (al 0.5 por ciento en agua), y se administraron oralmente mediante intubación oral (5 mililitros/kilogramo) a ratas conscientes (n = 8, diseño cruzado).

Se recolectó sangre en K3-EDTA (aproximadamente 0.2 mililitros) mediante la punción de una vena sublingual bajo una anestesia ligera con isoflurano en los siguientes puntos del tiempo: 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24 horas después de la dosis.

Inmediatamente después del muestreo, las muestras de sangre se pusieron sobre hielo y se procesaron para obtener el plasma mediante centrifugación a 4°C dentro de 15 minutos después del muestreo (1,000 g, 10 minutos, 4°C), para obtener aproximadamente 100 microlitros de plasma/muestra. Todas las muestras de plasma se almacenaron a -80°C hasta el análisis. Debido a que el estudio farmacocinético (PK) se llevó a cabo en un diseño cruzado, tuvo lugar un período de recuperación de aproximadamente 2 semanas antes de que se llevara a cabo el siguiente tratamiento/muestreo de sangre.

La determinación de los compuestos en plasma se hizo mediante LC-MS/ S utilizando ionización por electroaspersión. a. Concentraciones (nanogramos/mililitro), y parámetros fármaco- cinéticos derivados del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-Hoxi)- 1 -aza- biciclo-[2.2. 21-octano en el plasma de ratas Wistar machos en seguida de la administración oral de 10 milioramos/kilooramo de la base libre Media [intervalo].

En el tiempo del tratamiento.

No determinado debido a r2 <0.75 ó AUC% extrapolado >30%. Los valores BLOQ (0.150 ng/ml) se establecieron en 0 para los cálculos de Phoenix PK. b. Concentraciones (nanoaramos/mililitro), y parámetros farmacocinéticos derivados del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo-[2. 2.2l-octano en el plasma de ratas Wistar machos en seguida de la administración oral de 10 miligramos/kilogramo del mono-fumarato. a: Media [intervalo]. b: En el tiempo del tratamiento. nd: No determinado debido a r2 <0.75.

* Los valores BLOQ (0.150 ng/ml) se establecieron en 0 para los cálculos de Phoenix PK.

Ejemplo 11 : Preparación de la 5-cloro-2-(4-metil-fenil)-piridina (Proceso de acuerdo con la Sección A) Bajo nitrógeno, la 2,5-dicloro-piridina (40 gramos, 270 mili-moles), ácido 4-metil-fenil-borónico (39 gramos, 289 milimoles), y dicloruro de bis-trifenil-fosfina-paladio(ll) (1.14 gramos; 1.6 mili- moles) se suspendieron en agua (258 gramos) / tetrahidrofurano (THF) (117 gramos) durante aproximadamente 30 minutos a 35-55°C. Se agregó una solución de trifosfato de potasio (143.4 gramos, 676 milimoles) en agua (143 gramos) a 35-55°C durante aproximadamente 60 a 120 minutos, y se mantuvo a 55°C durante aproximadamente otros 30 a 45 minutos. Se agregó más trifosfato de potasio (22.9 gramos, 108 milimoles) en agua (22.9 gramos), durante un período de aproximadamente 30 minutos, y la temperatura se elevó hasta 55-60°C para completar la reacción dentro de aproximadamente otras 2 horas.

Para la remoción por extracción del paladio, se agregó una solución de cisteína (aproximadamente 16 gramos) en agua (115 gramos) a la mezcla de reacción a 60-55°C. Después de aproximadamente 1 hora a 55°C, la mezcla de reacción bifásica se aclaró mediante filtración sobre un cojín de auxiliar de filtro Cellflock (de 2 a 5 gramos), y se utilizó una mezcla de tetrahidrofurano (THF)/agua (110 gramos/75gramos) para el enjuague. Las capas de los filtrados combinados se separaron a 25°C, y la capa de agua que contenía la sal se extrajo con tetrahidrofurano (THF) (57 gramos, 1 vez). Las capas combinadas de tetrahidrofurano (THF) se diluyeron con etanol al 94 por ciento (195 gramos), y se concentraron mediante destilación bajo presión reducida (de 300 a 200 mbar) a una temperatura de la camisa de 45°C, con el objeto de remover el volumen de tetrahidrofurano (THF) (de 175 a 250 gramos). A la solución del producto restante se le agregó más etanol (97 gramos), y a 45-55°C, se le agregó gradualmente agua (565 gramos) durante un período de aproximadamente 60 minutos, con el objeto de inducir y mantener la cristalización. Después de 30 minutos, la temperatura se bajó hasta aproximadamente 20°C en aproximadamente 90 a 120 minutos, y después de otra hora a esa temperatura, los sólidos se recolectaron mediante filtración, se lavaron con etanol/agua, 1:2, y se secaron bajo presión reducida, para proporcionar la 5-cloro-2-(4-metil-fenil)-piridina (52.5 gramos; 95 por ciento de la teoría; pureza >95 por ciento; Pd <25 ppm).

Ejemplo 12: Preparación del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-b¡ciclo-f2.2.21-octano en forma libre v en la forma de sal de fumarato (Proceso de acuerdo con la Sección B) Ejemplo 12.1: Formación de la forma libre: Bajo nitrógeno, al 3R-quinuclidinol (43.8 gramos, 0.34 moles) en sulfóxido de dimetilo (792 gramos), se le agregó una solución de terbutóxido de potasio en tetrahidrofurano (THF) a aproximadamente el 20 por ciento (210 gramos, 0.375 moles), y a aproximadamente 40-45°C bajo presión reducida, se destiló el solvente de tetrahidrofurano (THF). La temperatura de la mezcla de reacción se elevó hasta 90°C, y gradualmente se agregó la 5-cloro-2-(4-metil-fenil)-piridina sólida (61.2 gramos, 0.30 moles) en cuando menos 4 porciones. La temperatura se elevó adicionalmente hasta de aproximadamente 100°C a 105°C, y después de cuando menos otras 3 horas a esta temperatura, se completó la reacción para obtener el (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano.

Se agregó agua (150 gramos) a la mezcla de reacción a 60-25°C, y la temperatura se bajó gradualmente hasta aproximadamente 20°C en aproximadamente 60 minutos, y se agregó agua adicional (210 gramos). Después de cuando menos otras 2 horas más a esta temperatura, se recolectaron los sólidos finos mediante filtración, se lavaron sucesivamente con sulfóxido de dimetilo/agua (aproximadamente 322 gramos; mezcla de 2:1), agua (500 gramos), y agua/etanol (aproximadamente 500 gramos; mezcla de 9:1), y se secaron a 60°C bajo presión reducida, para proporcionar el (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano (56.3 gramos, 63 por ciento de la teoría).

Ejemplo 12.2: Formación de la forma de sal de fumarato: A una solución transparente del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-¡loxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano (39.6 gramos; 0.135 moles), y ácido fumáríco (16.4 gramos, 0.141 moles) en etanol (330 gramos) / agua (21 gramos) a 65°C, se le agregó terbutil-metil-éter (142.5 gramos), y la mezcla de reacción se enfrió a 23°C en aproximadamente 60 minutos. Se agregó más terbutil-metil-éter (170.6 gramos). Después de cuando menos otras 2 horas, los sólidos se recolectaron mediante filtración, se lavaron con etanol/terbutil-metil-éter (153 gramos; mezcla de 1.1), y se secaron a 55-60°C bajo presión reducida, para proporcionar el fumarato ácido de (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo-[2.2.2]-octano (43.8 gramos, 79 por ciento de la teoría).

Ejemplo 13: Preparación del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3- iloxi)-1 -aza-biciclo-f2.2.21-octano en forma libre en la forma de sal de fumarato (Proceso de acuerdo con la Sección B1) Ejemplo 13.1: Formación de la forma libre: Bajo nitrógeno, al 3R-quinuclidinol (41.4 gramos, 0.325 moles) en sulfóxido de dimetilo (320 gramos), se le agregó una solución de 5-cloro-2-(4-metil-fenil)-piridina (51 gramos, 0.250 moles) en tolueno (201 gramos). La temperatura se elevó gradualmente hasta de aproximadamente 100°C a 105°C, mientras que se removía el agua residual, en su caso, poniendo a reflujo bajo presión reducida en una trampa de agua durante aproximadamente 45 minutos. Durante un período de aproximadamente 90 minutos, se agregó continuamente una solución de terbutóxido de potasio en tetrahidrofurano (THF) a aproximadamente el 20 por ciento (158.8 gramos, 0.283 moles), mientras que se destilaba gradualmente el solvente de tetrahidrofurano (THF). Después de otras 2 a 5 horas a de aproximadamente 100°C a 105°C, se completó la reacción para obtener el (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano.

Se agregó agua (293 gramos) a la mezcla de reacción a 60-25°C. Las capas se separaron, y la capa de tolueno se lavó con agua (42 gramos, 2 veces). La solución de tolueno se secó a aproximadamente 60°C poniendo a reflujo bajo presión reducida en una trampa de agua durante aproximadamente 45 a 60 minutos.

Ejemplo 13.2: Formación de la forma de sal de fumarato: A la solución de tolueno del Ejemplo 13.1, a aproximadamente 50-55°C, se le agregó gradualmente una pasta acuosa de ácido fumárico (26.1 gramos, 0.9 equivalentes) en EtOH al 94 por ciento (22 gramos), y tolueno (97 gramos). Se agregó tolueno adicional (97 gramos) para el enjuague, y después de aproximadamente otros 30 a 60 minutos a 55°C, se bajó gradualmente la temperatura hasta aproximadamente 20°C en aproximadamente 120 a 180 minutos. Después de cuando menos 1 hora más, los sólidos se recolectaron mediante filtración, se lavaron con tolueno saturado con agua (104 gramos, 2 veces), y se secaron a 60°C bajo presión reducida, para proporcionar el fumarato ácido de (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-i I ox i )- 1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano (84.8 gramos; 82 por ciento de la teoría, basándose en la cantidad de 5-cloro-2-(4-metil-fenil)-piridina utilizada en el Ejemplo 13.1).

Breve descripción de los dibujos La Figura 1 muestra el patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) para la sal de mono-fumarato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina.

La Figura 2 muestra el patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) para la sal de mono-maleato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina.

La Figura 3 muestra el patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) para la sal de mono-clorhidrato del (R)-3-(6-(4-metil-fen¡l)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina.

Las Figuras 4A, 4B y 4C muestran los patrones de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) para las Formas A, B y C de la sal de fosfato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina.

Las Figuras 5A y 5B muestran los patrones de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) para las Formas A y B de la sal de mono-succinato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina.

La Figura 6 muestra el patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) para la sal de mono-malonato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-ilox¡)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina.

Las Figuras 7A y 7B muestran los patrones de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) para las Formas A y B de la base libre del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina.

Claims (25)

REIVINDICACIONES

1 . U na sal del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-pirid ¡n-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano, en donde esta sal es la sal de fumarato, maleato , cloruro, fosfato, succinato o malonato del (R)-3-(6-(4-metil-fen ¡l)-pir¡din-3-ilox¡)-1 -aza-b¡c¡clo-[2.2.2]-octano.

2. La sal de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la sal es la sal de mono-fumarato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-pirid in-3-iloxi)- 1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina.

3. La sal de acuerdo con la reivind icación 2 , en donde la sal se caracteriza por un patrón de d ifracción en polvo de rayos-X (XRPD) sustancialmente ig ual que el patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) mostrado en la Figu ra 1 .

4. La sal de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la sal es la sal de mono-fumarato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)- 1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina , en donde el tamaño de partícula promedio de los cristales es de cuando menos 1 5 mieras.

5. La sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde la sal es la sal de mono-fumarato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina , y en donde la sal está en una forma sustancialmente pura.

6. La sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde la sal es la sal de mono-fumarato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina, y en donde la sal tiene una pureza mayor del 90 por ciento en peso.

7. Una composición farmacéutica, la cual comprende una sal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como ingrediente activo, y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Una composición farmacéutica, la cual comprende una sal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales como ingredientes activos, y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Una composición farmacéutica, la cual comprende el mono-fuma rato de (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6 como ingrediente activo, y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde la composición está en la forma de una tableta.

10. Una composición farmacéutica en la forma de una tableta, la cual comprende: (a) el mono-fumarato de (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin- 3-iloxi )- 1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6 como ingrediente activo; (b) un relleno; (c) un desintegrante; (d) un lubricante; y (e) un agente derrapante; en donde el único lubricante presente es un lubricante seleccionado a partir de estearil-fumarato de sodio, lauril-sulfato de sodio, behenatos de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados, cetil-ásteres de cera, y talco.

11. Una composición farmacéutica en la forma de una tableta, la cual comprende: (a) hasta el 10 por ciento en peso del mono-fumarato de (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6 como ingrediente activo; (b) del 1 al 20 por ciento en peso de almidón de maíz; del 15 al 35 por ciento en peso de celulosa microcristalina; y del 40 al 75 por ciento en peso de lactosa pulverizada; (c) del 0.5 al 5 por ciento en peso de carboxi-metil-celulosa de sodio XL; (d) del 0.5 al 3 por ciento en peso de estearil-fumarato de sodio; y (e) del 0.1 al 1 por ciento en peso de Aerosil.

12. Una composición farmacéutica en la forma de una tableta, la cual comprende del 1 al 10 por ciento en peso del mono-fumarato de (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo-[2.2.2]-octano de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6 como ingrediente activo, y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable; en donde la composición comprende una capa de ingrediente activo que comprende el mono-fumarato, y una capa auxiliar que está desprovista del mono-fumarato; en donde la proporción en peso de la capa de ingrediente activo a la capa auxiliar es de 10 : 90 a 90 : 10.

13. Una composición farmacéutica en la forma de una tableta, la cual comprende del 1 al 10 por ciento en peso del mono-fumarato de (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6 como ingrediente activo; en donde la composición comprende una capa de ingrediente activo que comprende el mono-fumarato, y una capa auxiliar que está desprovista del mono-fumarato; en donde la proporción en peso de la capa de ingrediente activo a la capa auxiliar es de 10 : 90 a 90 : 10; en donde la capa de ingrediente activo comprende: (1a) del 11 al 25 por ciento en peso de la capa de ingrediente activo de mono-fumarato de (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo-[2.2.2]-octano; (1b) del 15 al 35 por ciento en peso de la capa de ingrediente activo de celulosa microcristalina; y del 40 al 70 por ciento en peso de la capa de ingrediente activo de lactosa pulverizada; (1c) del 1 al 5 por ciento en peso de la capa de ingrediente activo de carboxi-metil-celulosa de sodio XL; (1d) del 1 al 5 por ciento en peso de la capa de ingrediente activo de estearil-fumarato de sodio; y (1e) del 0.1 al 1 por ciento en peso de la capa de ingrediente activo de Aerosil; y en donde la capa auxiliar comprende: (2a) del 10 al 35 por ciento en peso de la capa auxiliar de celulosa microcristalina; y del 50 al 75 por ciento en peso de la capa auxiliar de lactosa pulverizada; (2b) del 1 al 3 por ciento en peso de la capa auxiliar de carboxi-metil-celulosa de sodio XL; (2c) del 1 al 5 por ciento en peso de la capa auxiliar de estearil-fumarato de sodio; y (2d) del 0.1 al 1 por ciento en peso de la capa auxiliar de Aerosil.

14. Un método para la prevención, el tratamiento y/o la demora del progreso de una enfermedad o condición, en donde tiene una función o está implicada la activación del nAChR a7, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

15. Un método para la prevención, el tratamiento y/o la demora del progreso de los trastornos psiquiátricos o neurodegenerativos en un sujeto que necesite dicho tratamiento, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

16. Una composición que comprende cuando menos el 90 por ciento en peso de la sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, basándose en el peso de la composición.

17. Un método para la preparación de una sal de mono-fumarato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo-[2.2.2]-octano en la forma cristalina, el cual comprende los pasos de: (a) preparar una solución de una sal de mono-fumarato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una mezcla de solventes de un alcohol primario, un alcohol secundario, y agua, en donde la proporción en volumen del alcohol primario : alcohol secundario es de 9:1 a 1:1, y en donde la proporción en volumen del alcohol primario : agua es de 17:1 a 7:1; (b) calentar la solución del paso (a) a una temperatura elevada; (c) agregar la solución del paso (b) gradualmente a un anti-solvente de éter a una temperatura en el intervalo desde la temperatura ambiente hasta 55°C, hasta que se alcance una proporción en volumen del alcohol primario : anti-solvente de éter de 5 : 1 a 1 : 1; en donde, después de agregar una cantidad de la solución del paso (b) del 10 por ciento al 40 por ciento de la cantidad total, la solución resultante se siembra con cristales de siembra de una sal de mono-fumarato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina, en donde los cristales de siembra se suspenden en un alcohol secundario; (d) enfriar la solución sembrada del paso (c) gradualmente hasta una temperatura debajo de la temperatura ambiente; y (e) aislar los sólidos mediante filtración para obtener la sal de mono-fumarato del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano en una forma cristalina.

18. Un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula II, o de una sal del mismo: el cual comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula IV: con un compuesto de la fórmula IVA: en donde es álcali, y n es 1, o Iv^ es tierra alcalina, y n es 2; en la presencia de un catalizador de paladio; una base seleccionada a partir de una base de carbonato, una base de fosfato, una base de hidróxido, y una base de alcoholato; agua y un solvente inerte; para formar el compuesto de la fórmula II; y b) opcionalmente convertir el compuesto de la fórmula II hasta una sal del mismo.

19. El proceso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la reacción se lleva a cabo a un pH de 10.5 a 13.

20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 18 ó 19, en donde el solvente inerte es un solvente parcialmente soluble en agua; en donde se agrega cisteína a la mezcla de reacción bifásica después de la formación del compuesto de la fórmula II; las fases se separan; y el compuesto de la fórmula II se aisla a partir de la fase no acuosa.

21. Un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula I: o de una sal del mismo, el cual comprende: c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II: o una sal del mismo; con un compuesto de la fórmula V: o una sal del mismo; a una temperatura elevada, en la presencia de base y de u n solvente a prótico d i polar inerte ; en do nde la base es (M 2)OC(R)3, en donde M2 es sodio o potasio, y cada R es independientemente alquilo del 1 al 6 átomos de carbono , o dos R, ju nto con el átomo de carbono con el q ue están en lazados, forman cicloalq uilo de 4 a 6 átomos de carbono, o la base es una base de hid róxido; para formar el compuesto de la fórm ula I ; y d) opcionalmente convertir el compuesto de la fórmula I hasta una sal del mismo.

22. El proceso de acuerdo con la reivindicación 21 , en donde se ag rega la base g radualmente a la mezcla de reacción .

23. El proceso de acuerdo con la reivindicación 21 ó 22, en donde la base es terbutanolato de sodio o terbutanolato de potasio.

24. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en donde el solvente aprótico dipolar inerte es sulfóxido de dimetilo.

25. El proceso de acuerdo con la reivindicación 24, en donde la mezcla de reacción comprende además tolueno. RES U M E N La presente invención se refiere a las sales del (R)-3-(6-(4-metil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano, a los métodos para la elaboración de las mismas o de sus precursores, a composiciones farmacéuticas que las comprenden, y a su uso como medicamentos.