MX2013013855A - Nueva forma cristalina de ciclosporina a, metodos de preparacion y metodos para su uso. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona generalmente con formas cristalinas de ciclosporina A y particularmente con una forma nueva identificada de ciclosporina A. la invención se relaciona con métodos para su preparación y métodos para tratar algunos trastornos aculares.

Description

NUEVA FORMA CRISTALINA DE CICLOSPORINA A, METODOS DE PREPARACION Y METODOS PARA SU USO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona generalmente con una nueva forma cristalina de ciclosporina A y particularmente, el uso farmacéutico de una nueva forma identificada de ciclosporina A. La invención se relaciona con métodos para su preparación y métodos para tratar algunos trastornos oculares.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La parte expuesta de un ojo normal está cubierta por una película lagrimal fina. La presencia de una película lagrimal continua es importante para el bienestar del epitelio corneal y conjuntival y proporciona a la córnea una superficie de alta calidad óptica. Además, la parte acuosa de la película lagrimal actúa como un lubricante para los párpados durante el pestañeo. Además, se sabe que algunas enzimas dentro del fluido lagrimal. Por ejemplo, la inmunoglobulina A, lisozima, y betalisina tienen propiedades bacterioestáticas .

Un sistema lagrimal consolidado permite formar y mantener una película lagrimal continua y adecuadamente estructurada. El aparato lagrimal consiste del sistema de secreción (la fuente) , el sistema de distribución y el REF. : 245147 sistema de excreción (drenaje) . En el sistema de secreción, las lágrimas acuosas son generadas por las glándulas lagrimales principales y accesorias.

La mayor parte de la película lagrimal está compuesta de la lágrima acuosa. La producción y el drenaje permanentes de la lágrima acuosa es importante para mantener el epitelio corneal y conjuntival en un estado húmedo, suministrar nutrientes para la respiración epitelial, suministrar agentes bacterioestáticos y limpiar la superficie ocular mediante la acción de lavado del movimiento lagrimal.

Se han sugerido procedimientos quirúrgicos en el manejo de los estados del ojo seco. En los casos en que ha habido destrucción conjuntiva significativa, se ha propuesto el trasplante de la membrana mucosa. También se ha sugerido que el trasplante del conducto parótido (saliva) puede ser útil en el manejo del ojo seco. Sin embargo, las alteraciones quirúrgicas para combatir los trastornos de ojo seco constituyen una solución drástica y cualquier beneficio resultante de estas alteraciones es cuestionable.

Otras enfermedades del ojo incluyen endoftalmitis facoanafiláctica, uveítis y queratoconjuntivitis seca (KCS, por sus siglas en inglés) . Estas enfermedades pueden encontrarse en todo el ojo, tanto en las cámaras posterior y anterior del ojo como en el cuerpo vitreo.

La uveítis, inflamación de la úvea, es responsable de aproximadamente el 10% de los casos de deficiencia visual en los Estados Unidos de América. La endoftalmitis facoanafiláctica es una enfermedad autoinmune humana.

La panuveitis se refiere a la inflamación de toda la capa uveal (vascular) del ojo. La uveitis posterior se refiere generalmente a coriorretinitis, y la uveitis anterior se refiere a iridociclitis . Los productos inflamatorios (es decir, células, fibrinas, proteínas en exceso) de estas inflamaciones suelen encontrarse en los espacios de fluido si el ojo, es decir, la cámara anterior, la cámara posterior y el espacio vitreo así como también la infiltración del tejido íntimamente involucrado en la respuesta inflamatoria. La uveitis puede producirse después de la lesión quirúrgica o traumática del ojo; como un componente de un trastorno autoinmune, es decir la artritis reumatoide, la enfermedad de Behcet, espondilitis anquilosante, sarcoidosis ; como un trastorno ocular mediado inmune aislado, es decir, pars planitis, iridociclitis , etc., no asociadas con etiologías conocidas; y algunas enfermedades sistémicas que causan complejos anticuerpo-antígeno que han de depositarse en los tejidos uveales. En conjunto, estos trastornos representan uveitis no infecciosa.

La facoanafilaxis es una forma grave de uveitis en donde la lente es el antígeno causativo. Las proteínas de la lente suelen ser atrapadas en la cápsula de lente desde el nacimiento. Cuando estas proteínas se liberan en el ojo por lesión o cirugía u ocasionalmente durante el desarrollo de cataratas, se pueden volver intensamente antigénicas e incitar una respuesta autoinmune. Si la respuesta es moderada, se la considera uveítis crónica. Si es muy rápida en la progresión, el ojo se inflama seriamente en todos los segmentos. Esta respuesta posterior se denomina facoanafilaxis .

Las ciclosporinas son un grupo de oligopéptidos cíclicos no polares con actividad inmunosupresora conocida. Se ha identificado la ciclosporina A, junto con otros metabolitos menores, así como también las ciclosporinas B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, W, X, Y y Z. El uso de ciclosporina A y derivados de ciclosporina A para tratar trastornos oftálmicos arriba mencionados ha sido objeto de varias patentes, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos de América de Ding et ál No. 5, 474, 979; la patente de los Estados Unidos de América de Garst No. 6,254,860; y la Patente de los Estados Unidos de América de Garst No. 6,350,442, cuya divulgación se incorpora a la presente en su totalidad a modo de referencia. Con respecto a la química en estado sólido, la ciclosporina A (CsA) existe en una forma amorfa, forma de cristal líquido, forma cristalina tetragonal (Forma 1), y una forma ortorrómbica (Forma 3) .

SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención proporciona una nueva forma cristalina de CsA con propiedades únicas y nuevas adecuadas para el desarrollo farmacéutico.

En otra modalidad de la invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de ciclosporina A en una forma cristalina nueva en un vehículo oftálmicamente aceptable.

En otra modalidad, se proporcionan métodos para tratar un estado de ojo seco acuoso deficiente, uveítis o endoftalmitis facoanafiláctica en un ojo. Los métodos pueden realizarse, por ejemplo, administrando a un individuo en necesidad, ciclosporina A en forma 2 cristalina en un vehículo oftálmicamente aceptable.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La Figura 1 describe patrones de difracción de polvo de rayos X característicos (XRPD) de CsA en una nueva forma cristalina (designada como Forma 2 en la presente), una forma tetragonal (designada como Forma 1 en la presente) y una forma ortorrómbica (designada como Forma 3 en la presente) .

La Figura 2 describe el difractograma XRPD de la Forma 2 cristalina de CsA.

La Figura 3 describe el perfil de sorción/desorción de agua de la Forma 2 de CsA.

La Figura 4 describe el análisis MDSC de la Forma 2 de CsA recuperado de la formulación de 0,04% con 1% de PS80.

La Figura 5 describe los difractogramas XRPD para muestras recolectadas de una suspensión acuosa que contiene 1% p/v de polisorbato 80 y una Forma 2 de CsA en exceso con posterioridad al almacenamiento durante 24 meses.

La Figura 6 describe los difractogramas XRPD para muestras recolectadas de una suspensión acuosa que contiene 5% p/v de ácido hialurónico y Forma 2 de CsA en exceso con posterioridad al almacenamiento durante 6 meses.

La Figura 7 describe el patrón XRPD simulado de las formas de ciclosporina A.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Se debe entender que tanto esta descripción general como la descripción detallada que aparece a continuación son ejemplares y se incluyen a los fines explicativos únicamente y no son restrictivas de la invención reivindicada. Como se utiliza en la presente, el uso del singular incluye el plural A menos que se indique lo contrario. Como se utiliza en la presente, "o" significa "y/o" A menos que se indique lo contrario. Asimismo el uso del término "que incluye" asi como también otras formas como "incluye" e "incluido" no es limitante. Los títulos de las secciones utilizados en la presente son a fines organizativos únicamente y no deben interpretarse como limitantes del objeto descrito.

Además, debe entenderse que "forma cristalina" y "forma pseudomórfica" pueden utilizarse indistintamente en la memoria descriptiva. "Forma cristalina 1" o "forma cristalina 2" pueden denominarse "Pseudomorfo 1" o "Pseudomorfo 2".

A menos que que se suministren definiciones especificas, las nomenclaturas utilizadas en relación con y los procedimientos y técnicas de laboratorio de la química analítica, la química orgánica e inorgánica sintética descritas en la presente son conocidas en la técnica. Los símbolos químicos estándar se utilizan indistintamente con los nombres completos representados por los símbolos. Por lo tanto, por ejemplo, se entiende que los términos "hidrógeno" y "H" tienen significado idéntico. Las técnicas estándar pueden utilizarse para las síntesis químicas, los análisis químicos y la formulación.

La presente invención proporciona una nueva forma cristalina de CsA, denominada Forma 2 de ciclosporina A. El patrón XRPD de esta Forma 2 nueva difiere significativamente de la forma tetragonal y la forma ortorrómbica (Figura 1) . Los picos cristalinos principales para la forma 2 de CsA aparece en (20) cuando se barre mediante un difractómetro por rayos X con una fuente de rayos X como radiación Cu ?a ? = 1.54 Á, a 30 kV /15 mA: 7.5, 8.8, 10.2, 11.3, 12.7, 13.8, 14.5, 15.6 y 17.5 (d-espaciado en red cristalina a aproximadamente 11.8, 10.0, 8.7, 7.8, 7.0, 6.4, 6.1, 5.6 y 5.1Á, respectivamente, Figura 2) . Estos picos principales se definen como aquellos que son únicos para la Forma 2 en relación con las formas ortorrómbicas o tetragonales; así como también picos que tienen una intensidad mayor que 5 veces la base.

En una modalidad, la nueva forma cristalina (Forma 2) de CsA es un hidrato no-estequiométrico de Ciclosporina A.

En otra modalidad, la Forma 2 cristalina está representada por la fórmula: X H20 donde X es el número de moléculas de agua y varía de 0 a 3. En una modalidad, X en la fórmula anterior es 2.

La forma 2 parece ser una forma cinéticamente estable de CsA en suspensiones acuosas. Las suspensiones que contienen la Forma 2 no muestran conversión a otras formas polimórficas o pseudomórficas conocidas al momento de su almacenamiento.

Se ha descubierto que la Forma 1 y la forma amorfa se convierten en Forma 2 en presencia de agua.

La estructura de cristal única de la forma hidrato recientemente descubierta de ciclosporina A (Forma 2) se determinó y los parámetros de la estructura de cristal se enumeran en la Tabla 2. Estos resultados indican que la Forma 2 es única en comparación con otras formas cristalinas conocidas de ciclosporina A.

Tabla 1 : Parámetros de recolección de datos de cristal y de datos de la solución de la estructura de cristal de la Forma 2 de CsA.

Se descubrió que la unidad asimétrica de esta Forma 2 de CsA contiene una molécula de ciclosporina A y dos moléculas de agua. Es posible que toda molécula pequeña que tiene una unión de hidrógeno y agua cumpla la función de relleno espacial, lo que generaría un intervalo de estructuras potenciales que van del dihidrato ortorrómbico a un dihidrato monoclínico distorsionado. El patrón XRPD calculado de la estructura de cristal única aparece en la Figura 7 y coincide con el patrón experimental mostrado en la Figura 2. Estos patrones de correspondencia corroboran además que la Forma 2 es una forma cristalina pura y única de ciclosporina A.

Sin limitarse a la teoría, el análisis termogravimétrico combinado con titulación KF y el análisis de sorción desorción de vapor (VSA, por sus siglas en inglés) sugieren que la Forma 2 de CsA es un hidrato no-estequiométrico de CsA. El análisis de sorción de vapor de la Forma 2 de Ciclosporina indica que el contenido de agua en la nueva forma de cristal varía reversiblemente con la humedad relativa como aparece en la Figura 3. Similar a la forma tetragonal, la nueva forma de CsA pasa por una transición de fase hacia un cristal líquido o forma amorfa a 124. °C antes de fundirse como se indica en el análisis calorimétrico diferencial modulado ( DSC, por sus siglas en inglés) (Figura 4) .

La nueva forma física de CsA tiene una solubilidad mayor (130 µg/mL) que la forma ortorrómbica (100 pg/mL) en los vehículos de formulación oftálmica que contienen un 1% de PS80. Esto es deseable para desarrollar formulaciones de solución o disolución. La nueva forma parece ser una forma más estable que la tetragonal en una solución acuosa. La Forma 2 ofrece algunas ventajas sobre las formas tetragonal y ortorrómbica en formulaciones alternativas como implantes oculares, comprimidos cápsulas, formulaciones semi-sólidas, cápsulas de gel líquido, suspensiones y micro-emulsiones.

Además, se ha descubierto que la Forma 2 se tritura más fácilmente que las Formas 1 o 3. La trituración es muy importante dado que, en una suspensión de liberación sostenida de Ciclosporina A, se han observado que las partículas (es decir, > 40 pm) se fijan en un 2% de la formulación de ácido hialurónico (hidrogel) y son difíciles de volver a suspender. La Forma 2 de CsA se tritura fácilmente en 10 µp? o menos. Las suspensiones físicamente estables de estos cristales se han preparado en concentraciones de hasta un 10% en un 2.5% de ácido hialurónico.

Además de la estabilidad física, se anticipa que la granulometría más pequeña liberará más fármaco al tejido, a raíz de una mayor área de superficie. La reducción de la granulometría por esta razón puede ser fundamental dado que parece que la Forma 2 tiene características de disolución menores que la forma amorfa y por lo tanto, probablemente tenga una liberación menor al tejido, aunque una granulometria más pequeña puede mitigar este problema. Es más, se ha descubierto que producir nanoparticulas es más fácil en la Forma 2 que en las Formas 1 o 3. Por lo tanto, si es necesario que los cristales tengan un tamaño nano para mejorar la liberación del fármaco al tejido y/o mejorar la estabilidad física de la suspensión, la Forma 2 suministra una ventaja diferente que otras formas.

Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse combinando una cantidad terapéuticamente efectiva de la Forma 2 de CsA de conformidad con la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, como un ingrediente activo, con excipientes farmacéuticos oftálmicamente aceptables y mediante la preparación de formas de dosificación por unidad adecuados para el uso ocular tópico. La cantidad terapéuticamente eficiente oscila generalmente entre aproximadamente 0.0001 y aproximadamente 5% (p/v) , preferentemente entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 1.0% (p/v) en formulaciones líquidas.

Para la aplicación oftálmica, las soluciones se preparan preferentemente utilizando una solución salina fisiológica como vehículo principal. El pH de las soluciones oftálmicas debería mantenerse, preferentemente, entre 4.5 y 8.0 con un sistema amortiguador adecuado, con preferencia por un pH neutral pero no es fundamental. Las formulaciones también pueden contener conservadores, estabilizantes y tensioactivos farmacéuticamente aceptables y convencionales.

Los conservadores preferidos que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, a modo no taxativo, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato fenilmercúrico . Un tensioactivo preferido es, por ejemplo Tween 80. Además, se pueden utilizar varios vehículos preferidos en las preparaciones oftálmicas de la presente invención. Estos vehículos incluyen, a modo no taxativo, alcohol polivinílico, povidona, hidroxipropil metilcelulosa, poloxámeros, carboximetilcelulosa, ciclodextrina de hidroxietilcelulosa y agua purificada.

Los ajustadores de tonicidad pueden agregarse en la medida que resulte necesario o conveniente. Incluyen, a modo no taxativo, sales, particularmente cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol y glicerina o cualquier otro ajustador de tonicidad adecuado y oftálmicamente aceptable.

Se pueden utilizar varios amortiguadores y medios para ajustar el pH en la medida en que la preparación resultante sea oftálmicamente aceptable. Por lo tanto, los amortiguadores incluyen amortiguadores de acetato, de citrato de fosfato y de borato. Se pueden utilizar ácidos o bases para ajustar el pH en estas formulaciones en la medida de lo necesario .

De igual manera, un antioxidante oftálmicamente aceptable para uso en la presente invención incluye, a modo no taxativo, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteina, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado .

Otros componentes del excipiente que pueden incluirse en preparaciones oftálmicas incluyen los agentes quelantes. El agente quelante preferido es edetato disódico, aunque también se pueden utilizar otros agentes quelantes junto a este o en su lugar.

Los ingredientes se suelen utilizar en las siguientes cantidades : Cantidad de ingrediente (% p/p) , ingrediente activo aproximadamente 0.001-5 conservante 0-0.10 vehículo 0-40 ajustador de tonicidad 0-10 amortiguador 0.01-10 ajustador de pH q.s. pH 4.5-7.5 antioxidante como tensioactivo necesario como agua purificada necesaria como se necesita para alcanzar el 100%.

La dosis real de los compuestos activos de la presente invención depende del compuesto específico y en condición de tratarse; la selección de la dosis adecuada es correcta para el entendido en la técnica.

Las composiciones farmacéuticas que contiene la Forma 2 de CsA son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos oculares. Por lo tanto, en otra modalidad de la invención se proporcionan métodos para tratar un estado de ojo seco acuoso deficiente, uveitis, endoftalmitis facoanafiláctica, queratoconj untivitis seca (KCS) en un ojo, que comprenden administrar a un individuo que necesita ciclosporina A en forma 2 cristalina en un vehículo oftálmicamente aceptable.

Un aspecto de la presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas para aliviar los síntomas relacionados con el ojo seco, por ejemplo, en pacientes que tienen queratoconj untivitis seca (KCS) mediada inmune o enfermedad de ojo seco u otra disfunción autoinmune de la glándula lagrimal, así como también síntomas de ojo seco de quienes usan lentes de contacto.

El ojo seco se refiere generalmente a cualquier anormalidad en la película lagrimal, generalmente con anomalías epiteliales. Una deficiencia específica del componente acuoso de la película lagrimal es conocida como queratoconj untivitis seca (KCS) , que afecta a aproximadamente 30 millones de personas a nivel mundial. Suele incluirse como parte del síndrome de Sjogren. Literalmente, el término denota inflamación de la córnea y conjuntiva secundaria al secado .

Cuando la película lagrimal no cumple sus funciones de lubricación, oxigenación y eliminación de residuos, se producen los síntomas de sensación de cuerpo extraño (polvillo, picazón y arenosidad) , fatiga y seguedad. Un paciente puede experimentar dolor fuerte, especialmente en presencia de gueratitis filamentosa. La pérdida de la superficie refractiva blanda de la película lagrimal genera visión borrosa, gue puede variar de parpadeo a parpadeo, representando una refracción manifiesta variable y guejas de visión variable durante el día. El secado de la superficie puede generar un lagrimeo constante y la gueja confusa de lágrimas en exceso. Generalmente, los síntomas de deficiencia lagrimal empeoran a fines del día, con el uso prolongado de los ojos (como cuando el paciente lee o mira televisión) , y en condiciones de calor, viento y baja humedad (como en la playa o pista de esguí). Los síntomas gue empeoran en la mañana sugieren una blefaritis crónica asociada, erosión corneal-epitelial recurrente, o gueratitis por exposición. Además, los síntomas incluyen erosiones superficiales punteadas, filamentos córneos, placas mucosas gruesas y defectos epiteliales.

Como se ha indicado anteriormente, la mayoría de los síntomas deriva de la película lagrimal inestable y la superficie ocular anormal gue disminuyen la capacidad de la superficie ocular para responder a los desafíos del medio ambiente. El síndrome de ojo seco puede causar cambios patológicos progresivos en el epitelio conjuntival y corneal si no se trata.

Las etiologías del ojo seco son variadas. La enfermedad denominada generalmente "ojo seco" puede derivar de disminuciones relativas a la edad en el soporte andrógeno sistémico de la glándula lagrimal o enfermedades autoinmunes sistémicas como el Síndrome de Sjogrens. Un grupo creciente de investigación sugiere que el ojo seco es el resultado de citocina subyacente y del proceso inflamatorio mediado por receptor.

Los agentes paliativos, como el reemplazo lagrimal, la conservación lagrimal y la estimulación lagrimal automática pueden proveer un alivio parcial o total de los síntomas. Sin embargo, los tratamientos terapéuticos dirigidos al proceso inflamatorio subyacente pueden resultar beneficiosos en la corrección del trastorno subyacente.

La película lagrimal en un ojo normal consiste de una película fina (aproximadamente 6-45 pm de grosor) compuesta de una capa mucosa sobre el epitelio corneal y una capa acuosa que cubre la capa mucosa y el epitelio, que, a su vez, está cubierto por una capa extremadamente fina (0.01-0.22 µta) de moléculas de lípido.

La presencia de una película lagrimal permanente es importante para el bienestar del epitelio corneal y conjuntival y otorga a la córnea una superficie ópticamente de alta calidad. Además, la parte acuosa de la película lagrimal actúa como un lubricante para los párpados durante el pestañeo. Por otra parte, algunas enzimas que se encuentran en el fluido lagrimal, por ¦ ejemplo, la inmunoglobulina A, lisozima y betalisina, son conocidas por tener propiedades bacterioestáticas.

Se cree que la capa de lípido es responsable de demorar la evaporación de agua del ojo. Si la capa de lipido de la película lagrimal se ve afectada por, por ejemplo, trauma, enfermedad o irritación del ojo o del lente de contacto, se podrá producir la evaporación excesiva de agua del ojo dejando la superficie del ojo "seca" (ver por ejemplo, Cedarstaff and Tomlinson, Am. J. Optometry & Physiol. Optics, 60:167-174, 1983 [perturbación de la película lagrimal en pacientes con queratoconj untivitis seca, u "ojo seco"]) .

Un sistema lagrimal normal funciona para formar y mantener una película lagrimal continua adecuadamente estructurada. El sistema lagrimal consiste del sistema de secreción (la fuente), el sistema de distribución y el sistema de excreción (drenaje) . En el sistema de secreción, las lágrimas acuosas son generadas por las glándulas lagrimales principales y accesorias.

La evaporación excesiva de agua desde la película lagrimal deriva en una incomodidad ocular (experimentada frecuentemente por la persona como sequedad u ojos cansados u otros síntomas de incomodidad menos frecuentes) y puede derivar potencialmente en cambios fisiológicos y patológicos en el tejido del ojo, especialmente en la córnea. Para quienes usan lentes de contacto, la incomodidad se torna particularmente aguda dado que la pérdida de agua desde la película lagrimal se produce en la interfaz entre la película lagrimal y el lente. Además, si el lente es un lente "blando" de hidrogel, la evaporación excesiva de agua de la película lagrimal puede derivar en una evaporación excesiva del agua de la lente.

Por lo tanto, teniendo en cuenta esta evaporación, la producción permanente y el drenaje de la lágrima acuosa es importante para mantener el epitelio corneal y conjuntival en un estado húmedo, en suministrar nutrientes para la respiración epitelial, en suministrar agentes bacterioestáticos y en limpiar la superficie ocular para la acción de enjuague del movimiento lagrimal.

En casos relativamente moderados, el síntoma principal de KCS es una sensación de cuerpo extraño o una "picazón" leve. Esto puede progresar y convertirse en una sensación de irritación intensa y constante que puede ser debilitante para el paciente. Formas más graves del progreso de KCS hacia el desarrollo de queratitis filamentosa, un trastorno doloroso caracterizado por la aparición de numerosos hilos o filamentos unidos a la superficie córnea. Prueba reciente sugiere que estos filamentos representan quiebres en la continuidad de las células epiteliales de la córnea normales. El corte creado por el movimiento del párpado empuja estos filamentos, causando dolor. El manejo de esta etapa de KCS es muy difícil.

Una complicación frecuente de KCS es infección secundaria. Se pueden producir varias descomposiciones en el mecanismo de defensa normal del ojo, atribuibles presumiblemente a una disminución en la concentración de lisozima antibacteriana en las lágrimas acuosas de un paciente que sufre de KCS.

Normalmente, los estados de ojo seco deficientes en términos acuosos, KCS, se tratan mediante el suplemento de lágrimas con sustitutos lagrimales artificiales. Sin embargo, el alivio es limitado por el tiempo de retención de la solución lagrimal artificial administrada en el ojo. Generalmente, el efecto de una solución lagrimal artificial administrada al ojo se disipa en 30 a 45 minutos. El efecto de los productos, aunque son reconfortantes inicialmente, no dura lo suficiente. El paciente se siente incómodo por la necesidad de la administración repetida de la solución lagrimal artificial en el ojo que se necesita para suplementar las lágrimas normales.

Los siguientes ejemplos pretenden ser únicamente ilustrativos de la presente invención y no deberían interpretarse como limitantes de la presente.

EJEMPLOS Ejemplo 1 Se preparó una solución acuosa de CsA en 0.05% en peso con un 1% p/v de Tween 80 y se almacenó a 65°C. La nueva forma cristalina de ciclosporina se formó por precipitación después de un almacenamiento de 24 horas.

Ejemplo 2 Se suspendió ciclosporina A (30.19 g) en 900 mL de 1% p/v de Tween 80 en agua a temperatura ambiente. La suspensión se calentó a 65°C y se cultivó con 0.2 g de Forma 2 de Ciclosporina A a 52°C. La suspensión se agitó durante 22-23 horas a 65-61°C- El sólido precipitado se recuperó por filtración al vacio, se lavó con agua y se secó al vacio en primer lugar a 40°C y posteriormente a temperatura ambiente. El resultado fue 30.3 g.

Ejemplo 3 Se prepararon suspensiones acuosas que contenían un 1% p/v de polisorbato 80 (PS80) y Forma 2 de CsA en exceso y se almacenaron a 25°C y 40°C. Las muestras del residuo sólido se recolectaron en un período de 24 meses y se analizaron mediante difracción de rayos X. La Figura 5 muestra los dif actogramas XRPD para muestras recolectadas después de 24 meses. En comparación con el difractograma de referencia de la Forma 2, no hay cambios que indiquen que la Forma 2 es físicamente estable en las condiciones evaluadas.

Ejemplo 4 Se preparó una suspensión de Forma 2 de ciclosporina en un 5% p/v de gel de ácido hialurónico en agua y se almacenó a 25°C. Las muestras se recolectaron durante un período de 6 meses y se analizaron con difracción de rayos X. La Figura 6 muestra di ractogramas XRPD para muestras recolectadas después de 6 meses. En comparación con el difractograma de referencia de la Forma 2, no hay cambios que indiquen que la Forma 2 es físicamente estable en las condiciones evaluadas.

Aunque la invención ha sido descrita respecto de estos ejemplos específicos, se entiende que otras modificaciones y variaciones son posibles sin apartarse de su espíritu.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (12)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama, como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Ciclosporina A, caracterizada porque tiene la estructura en forma cristalina 2.

2. Una forma cristalina de ciclosporina A, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos X con picos principales a aproximadamente (20) : 7.5, 8.8, 10.2, 11.3, 12.7, 13.8, 14.5, 15.6 y 17.5.

3. Una forma cristalina de ciclosporina A, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos X sustancialmente como se muestra en la Figura 2.

4. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene una endotermia de deshidratación a una temperatura que oscila entre aproximadamente 65°C y 110°C y una transición de fase a 122-125°C en su perfil de calorimetría diferencial de barrido modulado.

5. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene el perfil MDSC como se indica en la Figura 4.

6. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de ciclosporina A en forma 2 cristalina en un vehículo oftálmicamente aceptable.

7. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el vehículo oftálmicamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en diluyentes oftálmicamente aceptables, amortiguadores, ácido clorihídrico, hidróxido de sodio, conservadores, estabilizantes, ajustadores de tonicidad, agentes mejoradores de la viscosidad, agentes quelantes, tensioactivos y/o solubilizantes y combinaciones de estos.

8. Uso de ciclosporina A en forma 2 cristalina en un vehículo oftálmicamente aceptable para la manufactura de un medicamento, para tratar un estado de ojo seco acuoso deficiente, uveítis, endoftalmitis facoanafiláctica, queratoconjuntivitis seca (KCS) en un ojo, en un individuo en necesidad del mismo.

9. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque está sustancialmente libre de otras formas cristalinas.

10. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es un hidrato no- estequiométrico de Ciclosporina A.

11. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque está representada por la fórmula .X H20; en donde X es el número de moléculas de agua y oscila entre 0 y 3.

12. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque X es 2.