MX2012000304A - Preparaciones insulinicas que comprenden metionina. - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a una formulación farmacéutica acuosa con insulina, análogo de insulina o derivado de insulina, y metionina; y también a su preparación, al uso para tratar diabetes mellitus, y a un medicamento para tratar diabetes mellitus.
Description
Preparaciones insulínicas que comprenden metionina
La invención se refiere a una formulación farmacéutica acuosa con insulina, análogo de insulina o derivado de insulina, y metionina; y también a su preparación, al uso para tratar diabetes mellitus, y a un medicamento para tratar diabetes mellitus.
Una creciente cantidad de personas en el mundo padecen de diabetes mellitus. Muchas de ellas son denominadas diabéticos de tipo I, para los cuales el reemplazo de la secreción deficiente de insulina endocrina es la única terapia posible por el, momento. Los afectados dependen de inyecciones de insulina durante toda su vida, usualmente varias veces por día. La diabetes de tipo II contrasta con la diabetes tipo en que no siempre hay deficiencia de insulina, pero en gran cantidad de casos, especialmente en el estadio avanzado, se considera que el tratamiento con insulina, cuando corresponde en combinación con un antidiabético oral, la forma de terapia más ventajosa. En individuos sanos, la liberación de insulina por el páncreas se acopla estrictamente a la concentración sanguínea de glucosa. Los niveles elevados de glucosa sanguínea, tales como los que ocurren después de las comidas, son rápidamente compensados por un aumento correspondiente incremento de la secreción de insulina. En ayunas, el nivel de insulina plasmático desciende a un nivel de base que es suficiente para asegurar un suministro continuo de glucosa a los órganos y tejidos sensibles a insulina, y para mantener baja la producción hepática de glucosa durante la noche. El reemplazo de la secreción endógena de insulina por la administración de insulina exógena, usualmente subcutánea, en general no se acerca a la calidad antes descrita de la regulación fisiológica de glucosa sanguínea. Con frecuencia hay instancias en las cuales la glucosa sanguínea se sale del cauce, ya sea hacia arriba o hacia abajo, y en sus formas más severas, esto puede poner en peligro la vida. Sin embargo, los niveles de glucosa en sangre que han estado elevados durante muchos años, sin síntomas iniciales, exógena, también constituyen un considerable riesgo para la salud. El estudio DCCT a gran escala en los EE.UU. (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977-986) demostró sin ambigüedades que los niveles crónicamente elevados de glucosa en sangre son responsables del desarrollo de complicaciones diabéticas tardías. Las complicaciones diabéticas tardías son daños micro y macrovascu lares que se manifiestan en ciertas circunstancias, tales como retinopatía, nefropatía o neuropatía y conducen a ceguera, insuficiencia renal y pérdida de extremidades, y, además, se asocian con aumento del riesgo de trastornos cardiovasculares. De esto se puede inferir que una terapéutica mejorada de la diabetes debe estar dirigida principalmente a mantener la glucosa sanguínea tan cerca como sea posible dentro del rango fisiológico. De acuerdo con el concepto de terapia intensificada de insulina, se debe lograr mediante inyecciones, varias veces por día, de preparaciones de insulina de acción rápida y de acción lenta. Las formulaciones de acción rápida se dan a las horas de las comidas para compensar el aumento posprandial en la glucosa en sangre. Se desea que las insulinas básales de acción lenta aseguren el suministro básico de insulina especialmente durante la noche sin conducir a hipoglucemia.
La insulina es un polipéptido compuesto de 51 aminoácidos divididos en dos cadenas de aminoácidos: la cadena A, con 21 aminoácidos y la cadena B, con 30 aminoácidos. Las cadenas se unen entre sí por dos puentes disulfuro. Las preparaciones de insulina se han empleado en la terapia de diabetes durante muchos años. Dichas preparaciones no sólo usan insulinas que se encuentran en la naturaleza, sino también, más recientemente, derivados de insulina y análogos de insulina.
Los análogos de insulina son análogos de las insulinas que se encuentran en la naturaleza, a saber la insulina humana o las insulinas animales, las cuales difieren por el reemplazo de al menos un residuo de aminoácido que se encuentra en la naturaleza por otro aminoácido y/o la adición/eliminación de al menos un residuo de aminoácido proveniente de la insulina correspondiente que se encuentra en la naturaleza, de otro modo idéntica. Los aminoácidos en cuestión también pueden ser aminoácidos que no se encuentran en la naturaleza.
Los derivados de insulina son derivados de insulina o un análogo de insulina existentes en la naturaleza, los cuales se obtienen por modificación química. La modificación química puede consistir, por ejemplo, en la adición de uno o más grupos químicos definidos y de uno o más aminoácidos. En general, la actividad de los derivados de insulina y los análogos de insulina se ve alterada en parte, respecto de la insulina humana.
Los análogos de insulina con un inicio acelerado de acción se describen en los documentos EP 0 214 826, EP 0 375 437, y EP 0 678 522. El documento EP 0 124
826 se refiere, entre otras cuestiones, a los reemplazos de B27 y B28. El documento
EP 0 678 522 describe análogos de insulina que tienen diferentes aminoácidos en la posición B29, con preferencia prolina, pero no ácido glutámico.
El documento EP 0 375 437 abarca análogos de insulina con lisina o arginina en B28, los cuales opcionalmente también pueden estar modificados en B3 y/o A21.
El documento EP 0 419 504 describe análogos de insulina que están protegidos contra las modificaciones químicas por la modificación de asparagina en B3 y de al menos otro aminoácido en las posiciones A5, A15, A18 o A21.
En general, la actividad de los derivados de insulina y los análogos de insulina se ve alterada en parte, respecto de la insulina humana.
El documento WO 92/00321 describe análogos de insulina en los cuales al menos un aminoácido en las posiciones B1-B6 ha sido reemplazado por lisina o arginina. Dichas insulinas, de acuerdo con el documento WO 92/00321 , tienen efecto prolongado. También se exhibe un efecto retardado con los análogos de insulina descritos en el documento EP-A0 368 187. El concepto de la terapia con insulina intensificada intenta disminuir el riesgo para la salud tratando lograr un control estable del nivel de glucosa en sangre mediante la administración temprana de insulinas básales. Un ejemplo de una insulina basal actual es el medicamento Lantus® (ingrediente activo: insulina glargina = Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) insulina humana). En general, el objeto en el desarrollo de nuevas insulinas básales mejoradas consiste en minimizar la cantidad de eventos hipoglucémicos. Una insulina basal ideal actúa de forma segura en cada paciente durante al menos 24 horas. De forma ideal, el inicio del efecto de la insulina se retrasa y tiene un perfil de tiempo/actividad bastante plano, con lo cual se minimiza significativamente el riesgo de un suministro inferior a . corto plazo de azúcar y permite la administración incluso sin haber ingerido antes alimentos. Existe un buen suministro de insulina basal cuando el efecto de la insulina persiste al mismo nivel el mayor tiempo posible, es decir el cuerpo es abastecido con una cantidad constante de insulina. Como resultado, el riesgo de eventos hipoglucémicos es bajo y se minimiza la variabilidad específica del paciente y específica del día. Así, el perfil farmacocinético de una insulina basal ideal debería caracterizarse por una aparición retardada de la acción y por una acción retardada, es decir prolongada y uniforme.
Las preparaciones de insulina a partir de insulinas que se encuentran en la naturaleza para el reemplazo de insulina, que se encuentran en el mercado difieren en el origen de la insulina (por ejemplo, insulina bovina, porcina, humana) y también en su composición, por lo que el perfil de acción puede estar influenciado por ello (inicio de acción y duración de acción). Por medio de la combinación de diferentes productos insulínicos, es posible obtener cualquiera de una amplia variedad de perfiles de actividad y obtener valores de azúcar en sangre fisiológicos muy grandes. Actualmente, la tecnología de ADN recombinante permite la preparación de insulinas
modificadas de este tipo. Estas incluyen la insulina glargina (insulina humana Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)), con duración de acción prolongada. La insulina glargina se inyecta como solución ácida límpida y, debido a sus propiedades solución en el rango de pH fisiológico del tejido subcutáneo, precipita como asociado hexámero estable. La insulina glargina se inyecta una vez por día y es notable respecto de las demás insulinas de actividad prolongada por su perfil sérico plano y la reducción asociada del riesgo de hipoglucemias nocturnas (Schubert-Zsilavecz et al., 2:125-130(2001)). Contrariamente a las preparaciones descritas hasta la fecha, la preparación específica de la insulina glargina que lleva a una duración de la acción prolongada se caracteriza por una solución clara con un pH ácido. Sin embargo, con un pH ácido, las insulinas exhiben una reducida estabilidad y una mayor tendencia por la agregación bajo carga térmica y fisicomecánica, que se puede manifestar en forma de neblina y precipitación (formación de partículas) (Brange et al., J. Ph. Sci 86:517-525 (1997)).
Se halló que estos análogos de insulina llevan al perfil basal deseado de tiempo/actividad cuando los análogos de insulina se caracterizan por las características en las que
• el extremo de la cadena B se compone de un residuo de aminoácido básico amidado como amida de lisina o arginina, es decir, en el residuo de aminoácido básico amidado en el extremo de la cadena B, el grupo carboxilo del aminoácido terminal está en su forma amidada y
• el residuo de aminoácido N-terminal de la cadena A de la insulina es un residuo lisina o arginina, y
• la posición A8 del aminoácido está ocupada por un residuo histidina, y
· la posición A21 del aminoácido está ocupada por un residuo glicina, y
• ha habido dos sustituciones de aminoácidos neutros por aminoácidos de carácter ácido, dos adiciones de residuos aminoácidos negativamente cargados o una sustitución de este tipo y una adición de este tipo, respectivamente en las posiciones A5, A15, A18, B-1 , B0, B1 , B2, B3 y B4.
Es común a todas las formulaciones acuosas de insulinas, análogos de insulina y derivados insulínicos que las proteínas establecidas no son químicamente estables por completo, pero, por el contrario, en función del tiempo, la temperatura de almacenamiento y el movimiento al que se somete la formulación y mucho más, hay un rango de procesos moleculares que se pueden producir, lo cual afecta las insulinas, análogos de insulina y derivados insulínicos que son nocivos para la calidad de la formulación. Una sustancia que altera la estabilidad química de las insulinas, análogos de insulina y derivados insulínicos es oxígeno, cuyo contacto con las formulaciones en cuestión es inevitable debido a su presencia en el aire - en particular, en el caso de las formulaciones en paquetes para administración múltiple. Se asume que, entre otras cosas, es el potencial oxidativo del oxígeno que produce las alteraciones de la estabilidad química.
Ahora se halló, sorprendentemente, que la adición del aminoácido metionina a las formulaciones de insulinas, análogos de insulina y derivados insulínicos lleva a una mejor estabilidad en la parte de estas proteínas.
Un objeto de la invención es, por lo tanto, una formulación farmacéutica acuosa que comprende una insulina, un análogo de insulina o un derivado insulínico, o una de sus sales farmacológicamente tolerables, y metionina.
Otro objeto de la invención es también una formulación farmacéutica tal como se describió con anterioridad, estando seleccionada la insulina de un grupo que contiene insulina humana, insulina porcina e insulina bovina.
Otro objeto de la invención es una formulación farmacéutica tal como se describió con anterioridad, estando seleccionado el análogo de insulina del grupo que contiene insulina humana Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32), insulina humana Lys(B3), Glu(B29), insulina humana Asp(B28), insulina humana Lys(B28) Pro(B29), insulina humana Des(B30) y un análogo de insulina de la fórmula I
s s
1 5 | 10| 15 20
AO G I V E A5 C C H S I C S L Y A15 L E A18 Y C G
I (SEQ ID NO: 1) \ cadena A
B-l B0 B1 B2 B3 B4 H L C G S H L V E A L Y L V C G E R G F F Y
1 5 10 15 20
25
T P B29 B30 B31 B32 (SEQ ID NO: 2)
cadena B
30
donde
A0 es Lys o Arg;
A5 es Asp, Gln o Glu;
A15 es Asp, Glu o Gln;
A18 es Asp, Glu o Asn;
B-1 es Asp, Glu o un grupo amino;
BO es Asp, Glu o un enlace químico;
B1 es Asp, Glu o Phe;
B2 es Asp, Glu o Val;
B3 es Asp, Glu o Asn;
B4 es Asp, Glu o Gln;
B29 es Lys o un enlace químico;
B30 es Thr o un enlace químico;
B31 es Arg, Lys o un enlace químico;
B32 es Arg-amida, Lys-amida o un grupo amino,
donde dos residuos de aminoácidos del grupo que contiene A5, A15, A18, B-1, BO, B1
B2, B3 y B4, de modo simultáneo e independiente entre sí, son Asp o Glu, en particular en donde el análogo de insulina está seleccionado de un grupo que contiene:
insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH2,
insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH2,
insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH2,
insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A 5), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH2,
insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Glu (A15), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH2,
insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Glu (A15), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH2,
insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32) - NH2,
insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32) - NH2,
insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32) - NH2,
insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32) - NH2,
insulina humana Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32) - NH2l
insulina humana Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32) - NH2,
insulina humana Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) - NH2,
insulina humana Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) - NH2,
insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) - NH2,
insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) - NH2,
insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) - NH2,
insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) - NH2,
insulina humana Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) - NH2,
insulina humana Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) - NH2,
insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Arg (B32) - NH2,
insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Lys (B32) - NH2,
insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Arg (B32) - NH2,
insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Lys (B32) - NH2,
insulina humana Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Arg (B32) - NH2,
insulina humana Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Lys (B32) - NH2,
insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Arg (B32) - NH2,
insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Lys (B32) -NH2,
insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Arg (B32) - NH2,
insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Lys (B32) - NH2,
insulina humana Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Arg (B32) - NH2,
insulina humana Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Lys (B32) - NH2,
insulina humana Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Asp (B1), Arg (B31), Arg (B32) -NH2l
insulina humana Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Asp (B1), Arg (B31), Lys (B32) - NH2,
insulina humana Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B30), Arg (B32) - NH2,
insulina humana Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B30), Lys (B31)-NH2,
Otro objeto de la invención es una formulación farmacéutica tal como se describió con anterioridad, estando seleccionado el análogo de insulina de un grupo que contiene un análogo de insulina de la fórmula II
s s
1 ' 5 | 10 I 15 20
AO Al I V E A5 C C H S I C S L Y Al5 L E A18 Y C A21
cadena A
B-l B0 B1 V B3 B4 H L C G S H L V E A L Y L V C G E R G F F Y
1 5 10 15 20
25
T P B29 B30 B31 B32 cadena B
30
donde
A-1 es Lys, Arg o un grupo amino;
AO es
A1 es
A5 es
A15 es
A18 es
A21 es
B-1 es
BO es
B1 es
B3 es
B4 es
B29 es
aminoácidos Phe, Ala, Thr, Ser, Val, Leu, Glu o Asp, o un enlace químico;
B30 es Thr o un enlace químico;
B31 es Arg, Lys o un enlace químico;
B32 es Arg-amida o Lys-amida,
donde no más de un residuo de aminoácido del grupo que contiene A5, A15, A18, B-1, BO, B1, B2, B3 y B4, de modo simultáneo e independiente entre sí, es Asp o Glu, en particular en donde el análogo de insulina está seleccionado de un grupo que contiene:
insulina humana Arg (A-1), Arg (AO), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH2, insulina humana Arg (A-1), Arg (AO), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Lys (B30) - NH2, insulina humana Arg (A-1), Arg (AO), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH2l insulina humana Arg (A-1), Arg (AO), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Lys (B30) - NH2, insulina humana Arg (A-1), Arg (AO), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH2, insulina humana Arg (A-1), Arg (AO), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH2, insulina humana Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B30) - NH2, insulina humana Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Lys (B30) - NH2, insulina humana Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B30) - NH2, insulina humana Arg (A-1 ), Arg (AO), His (A8), Gly (A21 ), Asp (B3), Lys (B30) - NH2) insulina humana Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B30) - NH2, insulina humana Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Lys (B30) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH2,
insulina humana Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH2,
insulina humana Arg (AO), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH2, insulina humana Arg (A0), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Arg (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Lys (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH2,
insulina humana Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Lys (B30) - NH2,
insulina humana Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH2,
insulina humana Arg (A-1 ), Arg (AO), His (A8), Gly (A21 ), Lys (B30) - NH2,
insulina humana Arg (AO), Arg (A1), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH2,
insulina humana Arg (AO), Arg (A1), His (A8), Gly (A21), Lys (B30) - NH2l
insulina humana His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH2.
Otro objeto de la invención es una formulación farmacéutica tal como se describió con anterioridad, estando seleccionado el derivado insulínico del grupo que contiene insulina humana B29-N-miristoil-des(B30), insulina humana B29-N-palmitoil-des(B30), insulina humana B29-N-miristoil, insulina humana B29-N-palmitoil, insulina humana B28-N-miristoil LysB28ProB29, insulina humana B28-N-palmitoil-LysB28ProB29, insulina humana BSO-N-miristoil-Thr^Lys830, insulina humana B30-N-palmitoil-Thr^Lys830, insulina humana B29-N-(N-palmitoil-Y-glutamil)-des(B39), insulina humana B29-N-(N-litocoliI-Y-glutamil)-des(B30), insulina humana ?29-?-(?-carboxiheptadecanoil)-des(B30) e insulina humana B29-N-(oo-carboxiheptadecanoil).
Otro objeto de la invención es una formulación farmacéutica tal como se describió con anterioridad, que comprende
0,001 a 0,2 mg/ml de zinc,
0,1 a 5,0 mg/ml de un conservante y
5,0 a 100 mg/ml de un agente isotónico y
que tiene un pH de 5 o menor.
Otro objeto de la invención es una formulación farmacéutica tal como se describió con anterioridad, que comprende un conservante seleccionado del grupo que contiene fenol, m-cresol, clorocresol, alcohol bencílico y parabenos.
Otro objeto de la invención es una formulación farmacéutica tal como se describió con anterioridad, que comprende un agente isotónico seleccionado de un grupo que contiene manitol, sorbitol, lactosa, dextrosa, trehalosa, cloruro de sodio y glicerol.
Otro objeto de la invención es una formulación farmacéutica tal como se describió con anterioridad, que tiene un pH en el intervalo de pH 2,5 - 4,5, preferentemente pH 3,0 - 4,0, con mayor preferencia, en el intervalo de pH 3,75.
Otro objeto de la invención es una formulación farmacéutica tal como se describió con anterioridad, estando presentes la insulina, el análogo de insulina y/o el derivado insulínico en una concentración de 240 - 3000 nmol/ml.
Otro objeto de la invención es una formulación farmacéutica tal como se describió con anterioridad, que comprende glicerol en una concentración de 20 a 30 mg/ml.
Otro objeto de la invención es una formulación farmacéutica tal como se describió con anterioridad, que comprende glicerol en una concentración de 25 mg/ml.
Otro objeto de la invención es una formulación farmacéutica tal como se describió con anterioridad, que comprende m-cresol en una concentración de 1 a 3 mg/ml, con preferencia 2 mg/ml.
Otro objeto de la invención es una formulación farmacéutica tal como se describió con anterioridad, que comprende zinc en una concentración de 0,01 ó 0,03 ó
0,08 mg/ml.
Otro objeto de la invención es una formulación farmacéutica tal como se describió con anterioridad, que comprende también un péptido-1 tipo glucagón (GLP1) o uno de sus análogos o derivados, o exendina-3 y/o -4 o uno de sus análogos o derivados, con preferencia exendina-4.
Otro objeto de la invención es una formulación farmacéutica tal como se describió con anterioridad, en donde un análogo de exendina-4 está seleccionado de un grupo que contiene
H-desPro36-exendina-4-Lys6-NH2,
H-des(Pro3e 37)-exendina-4-Lys4-NH2 y
H-des(Pro36'37)-exend¡na-4-Lys5-NH2,
o una de sus sales farmacológicamente tolerables, o en donde un análogo de exendina-4 está seleccionado del grupo que contiene
desPro36 [Asp28]exendina-4 (1-39),
desPro36 [lsoAsp28]exendina-4 (1-39),
desPro36 [Met(O)14, Asp28]exendina-4 (1-39),
desPro36 [Met(O)14, lsoAsp28]exendina-4 (1-39),
desPro36 [Trp(02)25, Asp28]exendina-2 (1-39),
desPro36 [Trp(02)25, lsoAsp28]exendina-2 (1-39),
desPro36 [Met(0)14Trp(02)25, Asp28]exendina-4 (1-39) y
desPro36 [Met(0)14Trp(02)25, lsoAsp28]exendina- (1-39)
o una sal farmacológicamente tolerable de los mismos.
Otro objeto de la invención es una formulación farmacéutica tal como se describió con anterioridad, en donde el péptido Lys6-NH2 está unido con los extremos C de los análogos de exendina-4.
Otro objeto de la invención es una formulación farmacéutica tal como se describió con anterioridad, en donde un análogo de exendina-4 está seleccionado del grupo que contiene
H-(Lys)6- des Pro36 [Asp28]exendina-4(1-39)-l_ys6-NH2
des Asp28Pro36, Pro37, Pro38 exendina-4(1-39) -NH2,
H-(Lys)6- des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]exendina-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]exendina-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]exendina-4(1-39)-(Lys)e-NH2,
H-(Lys)6- des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]exendina-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5- des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]exendina-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6- des Pro36 [Trp(02)25, Asp28]exendina-4(1-39)-Lys6-NH2,
H- des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 G?f(02)25 ]exendina-4(1-39)-NH2,
H- des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25, Asp28]exendina-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5- des Pro36, Pro37, Pro38 P"rp(02)25, Asp28]exendina-4(1 -39)-NH2, des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25, Asp28]exendina-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6- des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25, Asp28]exendina-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-Asn-(Glu)5- des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25, Asp28]exendina-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6- des Pro36 [Me(O)14, Asp28]exendina-4(1-39)-Lys6-NH2,
des Met(O)14 Asp28 Pro 36, Pro37, Pro38 exendina-4(1 -39)-NH2,
H-(Lys)6- des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp 8]exendina-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5- des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28]exendina-4(1-39)-NH2, des Pro36, Pro37, Pro38 [ et(O)14, Asp28]exendina-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6- des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28]exendina-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-Asn-(Glu)5 des Pro36, Pro37, Pro38 Í et(O)14, Asp28]exendina-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6- des Pro36 [Met(O)14, Trp(02)25, Asp28]exendina-4(1-39)-Lys6-NH2,
des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(02)25]exendina-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6- des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(02)25, Asp28]exendina-4(1-39)-NH2, H-Asn-(Glu)5- des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28]exendina-4(1-39)-NH2, des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(02)25, Asp28]exendina-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6- des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(02)25, Asp28]exendina-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5- des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(02)25, Asp28]exendina-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
o una sal farmacológicamente tolerable de los mismos.
Otro objeto de la invención es una formulación farmacéutica tal como se describió con anterioridad, que también comprende Arg34, Lys26 (NE(y-glutamil(N°-hexadecanoil))) GLP-1 (7-37) [liraglutida] o una de sus sales farmacológicamente tolerables.
Otro objeto de la invención es una formulación farmacéutica tal como se describió con anterioridad, que comprende metionina en un intervalo de concentración de hasta 10 mg/ml, con preferencia de hasta 3 mg/ml.
Otro objeto de la invención es un proceso para preparar una formulación tal como se describió con anterioridad, que comprende
(a) la introducción de los componentes en una solución acuosa y
(b) el ajuste del pH.
Otro objeto de la invención es el uso de una formulación tal como se describió con anterioridad para tratar diabetes mellitus.
Otro objeto de la invención es un medicamento para tratar diabetes mellitus, compuesto por una formulación tal como se describió con anterioridad.
En lo que sigue se describe la solicitud con ayuda de algunos ejemplos que no tienen ningún efecto restrictivo.
Leyendas de las figuras:
Fig. 1 : efecto reductor del azúcar en sangre de nuevos análogos de insulina de la fórmula I en ratas
Fig. 2: efecto reductor del azúcar en sangre de nuevos análogos de insulina de la fórmula I en perros
Fig. 3: efecto reductor del azúcar en sangre de YKL205 en perros
Fig. 4: dependencia de zinc del efecto hipoglucémico de YKL205 en perros
Fig. 5: efecto reductor del azúcar en sangre de análogos de insulina de la invención de la fórmula II en ratas
Fig. 6: efecto reductor del azúcar en sangre de insulina glargina en ratas
Ejemplos:
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar el concepto de la invención, sin tener ningún efecto restrictivo.
Ejemplo 1: Estudios acerca del dispendio de la solución usando nitrógeno, oxígeno y dispendio en condiciones estándar
La solución se prepara introduciendo aprox. 25% de HCI 0,1 M y añadiendo 0,2% de solución madre de Polisorbato 20. A continuación, se añaden y se agitan SAR161271 y la solución madre de cloruro de zinc. Al añadir HC1 1 M a un pH de 2 se disuelve SAR161271. La solución se agita y luego se añade NaOH 1 M para ajustar el pH a 4,0. Se usa agua con grado de inyección para lograr un 90% del tamaño del lote. Luego se añaden a esta solución bajo agitación glicerol al 85% y m-cresol. Se usa agua para fines de inyección para preparar el peso final deseado. La solución se filtra usando un añadido filtrante en una jeringa. El lote se dividió en tres: desgasificado (como referencia), gasificado con nitrógeno y gasificado con oxígeno (como un control positivo). La gsificación tuvo lugar cubriendo con gas en cuestión.
Sin tratar
Contenido en SAR161271
1 M + 5 °C: 3,67 mg/ml
1 M + 25 °C: 3,46 mg/ml
1 M + 37 °C: 3,41 mg/ml
Impurezas
1 M + 5 X: 3,0 %
1 + 25 °C: 3,6%
1 M + 37 °C: 5,6%
Proteínas de alta masa molecular
1 M + 5 °C: 0,2%
1 M + 25 °C: 0,3%
1 M + 37 °C: 1,4%
Tratado con nitrógeno
Contenido en SAR161271
1 + 5 °C: 3,73 mg/ml
1 M + 25 °C: 3,50 mg/ml
1 M + 37 °C: 3,35 mg/ml
Impurezas
1 M + 5 °C: 3,1%
1 M + 25 °C: 3,5%
1 M + 37 °C: 5,2%
Proteínas de alta masa molecular
1 M + 5 °C: 0,2%
1 M + 25 °C: 0,3%
1 M + 37 °C: 1,2%
Tratado con oxígeno
Contenido en SAR161271
1 M + 5 °C: 3,54 mg/ml
1 M + 25 °C: 3,34 mg/ml
1 M + 37 °C: 3,26 mg/ml
Impurezas
1 M + 5 °C: 3,2%
1 M + 25 °C: 3,9%
1 + 37 °C: 7,2%
Proteínas de alta masa molecular
1 M + 5 °C: 0,2%
1 M + 25 °C: 0,5 %
1 M + 37 °C: 2,9%
En caso del dispendio usando nitrógeno, no había una reducción distinta en impurezas después de 1 mes en comparación con la muestra no tratada. En el caso del dispendio usando oxígeno, eran obvias impurezas ligeramente más grandes y proteínas de alta masa molecular. Sobre la base de estos resultados, se seleccionó el dispendio en condiciones estándar.
Ejemplo 2: Estudio de la estabilidad con 3 diferentes antioxidantes
La solución se preparó tal como se describió en el Ejemplo 1. Además, entre la adición de glicerol al 85% y m-cresol, se añadieron los antioxidantes metionina o giutatión o ácido ascórbico a la formulación a fin de reducir el nivel de subproducto oxidativo. Las formulaciones que contenían giutatión (0,183 mg/ml) o ácido ascórbico (0,105 mg/ml) mostraron una distinta decoloración justamente después de 3 meses de almacenamiento. La formulación que contenía metionina (0,089 mg/ml) no mostró una decoloración y era estable después de 1 mes de almacenamiento a 5 °C.
Contenido en SAR161271
1 + 5 X: 3,43 mg/ml
1 M + 25 °C: 3,43 mg/ml
1 M + 37 °C: 3,53 mg/ml
Impurezas
1 M + 5 °C: 2,9%
1 M + 25 °C: 3,4%
1 M + 37 °C: 5,7%
Proteínas de alta masa molecular
1 M + 5 °C: 0,2%
1 M + 25 °C: 0,3%
1 M + 37 °C: 1,1%
Ejemplo 3: Formulación de derivados insulínicos amidados
Los Ejemplos 3 a 7 sirven sólo para la determinación de las propiedades biológicas, farmacológicas y fisicoquímicas de los análogos de insulina de la fórmula I, incluyendo primero la provisión de sus formulaciones (Ejemplo 3) y luego la realización de las pruebas correspondientes (Ejemplos 4 a 7). Una solución con los compuestos se preparó de la siguiente manera: el análogo de insulina de la invención se disolvió con una concentración blanco de 240 - 5 µ? en 1 mM de ácido clorhídrico con 80 g/ml de zinc (como cloruro de zinc).
Las composiciones usadas como medio de disolución eran las siguientes: a) ácido clorhídrico 1 mM
b) ácido clorhídrico 1 mM, 5 pg/mL de zinc (añadido en forma de cloruro de zinc o ácido clorhídrico)
c) ácido clorhídrico 1 mM, 10 g/mL de zinc (añadido en forma de cloruro de zinc o ácido clorhídrico)
d) ácido clorhídrico 1 mM, 15 g/mL de zinc (añadido en forma de cloruro de zinc o ácido clorhídrico)
e) ácido clorhídrico 1 mM, 30 pg/mL de zinc (añadido en forma de cloruro de zinc o ácido clorhídrico)
f) ácido clorhídrico 1 mM, 80 pg/mL de zinc (añadido en forma de cloruro de zinc o ácido clorhídrico)
g) ácido clorhídrico 1 mM, 120 pg/mL de zinc (añadido en forma de cloruro de zinc o ácido clorhídrico)
Para este fin, se pesó inicialmente la cantidad del material liofilizado superior a aprox. el 30% que la cantidad necesaria sobre la base del peso molecular y la concentración blanco. La concentración presente se determinó luego mediante HPLC analítica y, subsiguientemente, la solución se completó hasta el volumen necesario para lograr la concentración diana con ácido clorhídrico 5 mM con 80 pg/mL de zinc. Si es necesario, el pH se reajustó a 3,5 - 0,1. Después del análisis final mediante HPLC para verificar la concentración diana de 240 ± 5 µ?, la solución acabada se transfirió por medio de una jeringa con un accesorio de filtro de 0,2 µ?p a un vial estéril el cual se cerró con un tabique y un tapón ondulado. No se llevó a cabo optimización alguna de las formulaciones, p. ej., en relación con la adición de agentes isotónicos, conservantes o sustancias tampón para el ensayo sencillo a corto plazo de los derivados de insulina de la invención.
Ejemplo 4: Evaluación de la acción reductora de azúcar en sangre de nuevos análogos de insulina en ratas
El efecto reductor de glucosa en sangre de nuevos análogos de insulina seleccionados se testa en ratas Wistar machos sanas normoglucémicas. Las ratas macho reciben una inyección subcutánea de una dosis de 9 nmol/kg de un análogo de insulina. Inmediatamente antes de la inyección del análogo de insulina y a intervalos regulares durante hasta ocho horas después de la inyección, se extraen muestras de sangre de los animales, y se determina su contenido de azúcar en sangre. El experimento muestra claramente (comp. fig. 1) que el análogo de insulina de la invención empelado lleva a un inicio de la acción significativamente retardado y a una duración de la acción más larga y uniforme.
Ejemplo 5: Evaluación de la acción reductora de azúcar en sangre de nuevos análogos de insulina en perros
El efecto reductor de glucosa en sangre de nuevos análogos de insulina seleccionados se testa en perros beagle machos sanos normoglucémicos. Los animales macho reciben una inyección subcutánea de una dosis de 6 nmol/kg de un análogo de insulina. Inmediatamente antes de la inyección del análogo de insulina y a intervalos regulares durante hasta cuarenta y ocho horas después de la inyección, se extraen muestras de sangre de los animales, y se determina su contenido de azúcar en sangre. El experimento muestra claramente (véase la fig. 2) que el análogo de insulina de la invención empleado conduce a una aparición claramente retardada de la acción y a una duración de la acción uniforme y mayor.
Ejemplo 6: Evaluación de la acción reductora del azúcar en sangre en perros con una dosis dos veces mayor
El efecto reductor de glucosa en sangre de nuevos análogos de insulina seleccionados se testa en perros beagle machos sanos normoglucémicos. Los animales macho reciben una inyección subcutánea de una dosis de 6 nmol/kg y 12 nmol/kg de un análogo de insulina. Inmediatamente antes de la inyección del análogo de insulina y a intervalos regulares durante hasta cuarenta y ocho horas después de la inyección, se extraen muestras de sangre de los animales, y se determina su contenido de azúcar en sangre. El experimento muestra claramente (véase la fig. 3) que el análogo de insulina de la invención empleado tiene un efecto dependiente de la dosis, pero que, a pesar de haberse incrementado la dosis dos veces, el perfil de acción es plano, es decir, no se observa punto bajo (nadir) pronunciado alguno. De ello, se puede inferir que las insulinas de la invención, en comparación con las insulinas retardadas conocidas, llevan a eventos hipoglucémicos significativamente menores.
Ejemplo 7: Evaluación del efecto reductor del azúcar en sangre en perros con diferentes concentraciones de zinc en la formulación
Los experimentos se llevaron a cabo como se describe en el Ejemplo 35. La figura 4 muestra el resultado. De acuerdo con ello, la curva de efecto-tiempo del análogo de insulina de la invención puede verse influenciada por el contenido en iones zinc en la formulación con la misma concentración de insulina, de tal modo que se observa una rápida aparición de la acción con un contenido de zinc cero o bajo, y el efecto se mantiene durante 24 horas, mientras que se observa una aparición gradual de la acción con un contenido de zinc más alto, y el efecto de la insulina se mantiene claramente durante más de 24 horas.
Ejemplo 8: Formulación de derivados insulínicos amidados
Los Ejemplos 8 a 10 sirven sólo para la determinación de las propiedades biológicas, farmacológicas y fisicoquímicas de los análogos de insulina de la fórmula I, incluyendo primero la provisión de sus formulaciones (Ejemplo 8) y luego la realización de las pruebas correspondientes (Ejemplos 9 y 10). El análogo de insulina de la invención se disolvió con una concentración diana de 240 ± 5 µ? en ácido clorhídrico 1 mM con 80 pg/mL de zinc (como cloruro de zinc). Para este fin, se pesó inicialmente la cantidad del material liofilizado superior a aprox. el 30% que la cantidad necesaria sobre la base del peso molecular y la concentración diana. La concentración presente se determinó luego mediante HPLC analítica y, subsiguientemente, la solución se completó hasta el volumen necesario para lograr la concentración diana con ácido clorhídrico 5 mM con 80 pg/mL de zinc. Si es necesario, el pH se reajustó a 3,5 ± 0,1. Después del análisis final mediante HPLC para verificar la concentración diana de 240 ± 5 µ?, la solución acabada se transfirió por medio de una jeringa con un accesorio de filtro de 0,2 pm a un vial estéril el cual se cerró con un tabique y un tapón ondulado. No se llevó a cabo optimización alguna de las formulaciones, p. ej., en relación con la adición de agentes isotónicos, conservantes o sustancias tampón para el ensayo sencillo a corto plazo de los derivados de insulina de la invención.
Ejemplo 9: Evaluación de la acción reductora de azúcar en sangre de nuevos análogos de insulina en ratas
El efecto reductor de glucosa en sangre de nuevos análogos de insulina seleccionados se testa en ratas Wistar machos sanas normoglucémicas. Las ratas macho reciben una inyección subcutánea de una dosis de 9 nmol/kg de un análogo de insulina. Inmediatamente antes de la inyección del análogo de insulina y a intervalos regulares durante hasta ocho horas después de la inyección, se extraen muestras de sangre de los animales, y se determina su contenido de azúcar en sangre. El experimento muestra claramente (véase la fig. 5) que el análogo de insulina de la invención empleado conduce a una aparición claramente retardada de la acción y a
una duración de la acción uniforme y mayor.
Ejemplo 10: Evaluación de la acción reductora de azúcar en sangre de nuevos análogos de insulina en perros
El efecto reductor de glucosa en sangre de nuevos análogos de insulina seleccionados se testa en perros beagle machos sanos normoglucémicos. Los animales macho reciben una inyección subcutánea de una dosis de 6 nmol/kg de un análogo de insulina. Inmediatamente antes de la inyección del análogo de insulina y a intervalos regulares durante hasta ocho horas después de la inyección, se extraen muestras de sangre de los animales, y se determina su contenido de azúcar en sangre. El experimento muestra claramente que el análogo de insulina de la invención empleado conduce a una aparición plana claramente retardada de la acción y a una duración de la acción uniforme y mayor.
Claims (31)
1. Formulación farmacéutica acuosa que contiene una insulina, un análogo de insulina o un derivado insulínico, o una de sus sales farmacológicamente tolerables, y metionina.
2. Formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, estando seleccionada la insulina de un grupo que contiene insulina humana, insulina porcina e insulina bovina.
3. Formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, estando seleccionado el análogo de insulina del grupo que contiene insulina humana Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32), insulina humana Lys(B3), Glu(B29), insulina humana Asp(B28), insulina humana Lys(B28) Pro(B29), insulina humana Des(B30) y un análogo de insulina de la fórmula I S S 1 5 1 10| 15 20 A0 G I V E A5 C C H S I C S L Y A15 L E A18 Y C G I (SEQ ID NO: 1) \ cadena S S B-l B0 B1 B2 B3 B4 H L C G S H L V E A L Y L V C G E R G F F Y 1 5 10 15 20 25 T P B29 B30 B31 B32 (SEQ ID NO: 2) cadena B 30 donde A0 es Lys o Arg; A5 es Asp, Gln o Glu; A15 es Asp, Glu o Gln; A18 es Asp, Glu o Asn; B-1 es Asp, Glu o un grupo amino; B0 es Asp, Glu o un enlace químico; B1 es Asp, Glu o Phe; B2 es Asp, Glu o Val; B3 es Asp, Glu o Asn; B4 es Asp, Glu o Gln; B29 es Lys o un enlace químico; B30 es Thr o un enlace químico; B31 es Arg, Lys o un enlace químico; B32 es Arg-amida, Lys-amida o un grupo amino, donde dos residuos de aminoácidos del grupo que contiene A5, A15, A18, B-1, BO, B1, B2, B3, y B4, de modo simultáneo e independiente entre sí, son Asp o Glu.
4. Formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el análogo de insulina está seleccionado del grupo que contiene: insulina humanan Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Glu (A15), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Glu (A15), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH2> insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Arg (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Lys (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Arg (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Lys (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Arg (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Lys (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Arg (B32) - NH2) insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Lys (B32) - NH2| insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Arg (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Lys (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Arg (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Lys (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Asp (B1), Arg (B31), Arg (B32) -NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Asp (B1), Arg (B31), Lys (B32) -NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B30), Arg (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B30), Lys (B31)-NH2,
5. Formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, estando seleccionado el análogo de insulina del grupo que contiene un análogo de insulina de la fórmula II s s 1 5 1 10 I 15 20 A-l AO Al I V E A5 C C H S I C S L Y A15 L E A18 Y C A21 cadena A S S I I B-l B0 B1 V B3 B H L C G S H L V E A L Y L V C G E R G F F Y 1 5 10 15 20 25 T P B29 B30 B31 B32 cadena B 30 donde A-1 es Lys, Arg o un grupo amino; AO es Lys, Arg o un enlace químico; A1 es Arg o Gly; A5 es Asp, Glu o Gln; A15 es Asp, Glu o Gln; A18 es Asp, Glu o Asn; A21 es Ala, Ser, Thr o Gly; B-1 es Asp, Glu o un grupo amino; BO es Asp, Glu o un enlace químico; B1 es Asp, Glu, Phe o un enlace químico; B3 es Asp, Glu o Asn; B4 es Asp, Glu o Gln; B29 es Arg, Lys o un aminoácido seleccionado del grupo que contiene los aminoácidos Phe, Ala, Thr, Ser, Val, Leu, Glu o Asp, o un enlace químico; B30 es Thr o un enlace químico; B31 es Arg, Lys o un enlace químico; B32 es Arg-amida o Lys-amida, donde no más de un residuo de aminoácido del grupo que contiene A5, A15, A 8, B-1 , BO, B1 , B2, B3 y B4, de modo simultáneo e independiente entre sí, es Asp o Glu.
6. Formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el análogo de insulina está seleccionado de un grupo que contiene: insulina humana Arg (A-1), Arg (A0), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH2, insulina humana Arg (A-1), Arg (A0), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Lys (B30) - NH2l insulina humana Arg (A-1), Arg (A0), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH2, insulina humana Arg (A-1), Arg (A0), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Lys (B30) - NH2, insulina humana Arg (A-1), Arg (A0), Asp (A 8), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH2, insulina humana Arg (A-1), Arg (A0), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH2, insulina humana Arg (A-1), Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B30) - NH2, insulina humana Arg (A-1), Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Lys (B30) - NH2, insulina humana Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B30) - NH2, insulina humana Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Lys (B30) - NH2, insulina humana Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B30) - NH2, insulina humana Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Lys (B30) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Arg (B31 ), Arg (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Arg (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Lys (B32) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH2, insulina humana Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Lys (B30) - NH2, insulina humana Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH2, insulina humana Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Lys (B30) - NH2, insulina humana Arg (AO), Arg (A1), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH2, insulina humana Arg (AO), Arg (A1), His (A8), Gly (A21), Lys (B30) - NH2, insulina humana His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH2.
7. Formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , estando seleccionado el derivado insulínico del grupo que contiene insulina humana B29-N-mir¡stoil-des(B30), insulina humana B29-N-palmitoil-des(B30), insulina humana B29-N-miristoil, insulina humana B29-N-palmitoil, insulina humana B28-N-miristoil LysB28proB29 ¡nsu!¡na humana B28-N-palmitoil-LysB28ProB29, insulina humana B30-N-mir¡stoil-ThrB29LysB3°, insulina humana B30-N-palmitoil- ThrB29LysB30, insulina humana B29-N-(N-palmitoil-Y-glutam¡l)-des(B39), insulina humana B29-N-(N-litocolil-Y-glutamil)-des(B30), insulina humana B29-N-(oo-carboxiheptadecanoil)-des(B30) e insulina humana B29-N-(co-carboxiheptadecanoil).
8. Formulación farmacéutica de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, que contiene 0,001 a 0,2 mg/ml de zinc, 0,1 a 5,0 mg/ml de un conservante y 5,0 a 100 mg/ml de un agente isotónico y cuyo pH es 5 o menor.
9. Formulación farmacéutica de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, en la que está presentre un conservante seleccionado de un grupo que contiene fenol, m-cresol, clorócresol, alcohol bencílico y parabenos.
10. Formulación farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, en la que está presente un agente isotónico seleccionado de un grupo que contiene manitol, sorbitol, lactosa, dextrosa, trehalosa, cloruro de sodio y glicerol.
11. Formulación farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, que tiene un pH en el intervalo de pH 2,5 - 4,5.
12. Formulación farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11 , que tiene un pH en el intervalo de pH 3,0 - 4,0.
13. Formulación farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12, que tiene un pH en la región de pH 3,75.
14. Formulación farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 13, estando presentes la insulina, el análogo de insulina y/o el derivado insulínico en una concentración de 240 - 3000 nmol/ml.
15. Formulación farmacéutica de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 14, en la que está presente glicerol en una concentración de 20 a 30 mg/ml.
16. Formulación farmacéutica de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 15, en la que está presente glicerol en una concentración de 25 mg/ml.
17. Formulación farmacéutica de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 16, en la que está presente m-cresol en una concentración de 1 a 3 mg/ml.
18. Formulación farmacéutica de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 17, en la que está presente m-cresol en una concentración de 2 mg/ml.
19. Formulación farmacéutica de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 18, en la que está presente zinc en una concentración de 0,01 ó 0,03 ó 0,08 mg/ml.
20. Formulación farmacéutica de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 19, en la que está contenido adicionalmente un péptido-1 tipo glucagón (GLP1) o uno de sus análogos o derivados, o exendina-3 y/o -4 o uno de sus análogos o derivados.
21. Formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20, en la que está contenida adicionalmente exendina-4.
22. Formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20, en la que un análogo de exendina-4 está seleccionado de un grupo que contiene H-desPro36-exendina-4-Lys6-NH2, H-des(Pro36'37)-exendina-4-Lys4-NH2 y H-des(Pro36'37)-exendina-4-Lys5-NH2, o una sal farmacológicamente tolerable de los mismos.
23. Formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20, en la que un análogo de exendin-4 está seleccionado de un grupo que contiene desPro36 [Asp28]exendina-4 (1-39), desPro36 [lsoAsp28]exendina-4 (1-39), desPro36 [Met(O)14, Asp28]exendina-4 (1-39), desPro36 [Met(O)14, lsoAsp28]exendina-4 (1-39), desPro36 [Trp(02)25, Asp28]exendina-2 (1-39), desPro36 [Trp(02)25, lsoAsp28]exendina-2 (1-39), desPro36 [Met(0) Trp(02)25, Asp28]exendina-4 (1-39) y desPro36 [Met(0)1 Trp(02)25, lsoAsp28]exendina-4 (1-39) o una sal farmacológicamente tolerable de los mismos.
24. Formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23, en la que el péptido -Lys6-NH2 está unido a los extremos C de los análogos de exendina-4.
25. Formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20, en la que un análogo de exendina-4 está seleccionado del grupo que contiene H-(Lys)6- des Pro36 [Asp28]exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 des Asp28Pro36, Pro37, Pro38 exendina-4(1-39) -NH2, H-(Lys)6- des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]exendina-4(1-39)-NH2, H-Asn-(Glu)5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]exendina-4(1-39)-NH2, des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]exendina-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6- des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]exendina-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-Asn-(Glu)5- des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]exendina-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6- des Pro36 [Trp(02)2S, Asp28]exend¡na-4(1-39)-l_yse-NH2, H- des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25 ]exendina-4(1-39)-NH2, H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25, Asp28]exendina-4(1 -39)-NH2, H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25, Asp28]exendina-4(1-39)-NH2, des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25, Asp28]exendina-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)e- des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25, Asp28]exendina-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-Asn-(Glu)5- des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25, Asp28]exendina-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6- des Pro36 [Me(O)14, Asp28]exendina-4(1-39)-Lys6-NH2, des Met(O)14 Asp28 Pro 36, Pro37, Pro38 exendina-4(1-39)-NH2, H-(Lys)6- des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28]exendina-4(1-39)-NH2, H-Asn-(Glu)5- des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28]exendina-4(1-39)-NH2, des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28]exendina-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6- des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28]exendina-4(1-39)-Lys6-NH2, H-Asn-(Glu)5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28]exendina-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6- des Pro36 [Met(O)14, Trp(Oz)25, Asp28]exendina-4(1-39)-Lys6-NH2, des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [ et(O)14, Trp(02)25]exendina-4(1-39)-NH2, H-(Lys)e- des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(02)25, Asp28]exendina-4(1-39)-NH2, H-Asn-(Glu)5- des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28]exendina-4(1-39)-NH2, des Pro36, Pro37, Pro38 [ et(O)14, Trp(02)25, Asp28]exendina-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6- des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(02)25, Asp28]exendina-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-Asn-(Glu)5- des Pro36, Pro37, Pro38 [ et(O)14, Trp(02) S, Asp28]exendina-4(1-39)-(Lys)6-NH2, o una sal farmacológicamente tolerable de los mismos.
26. Formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20, en la que está contenido adicionalmente Arg34, Lys26 (N -glutamil(Na-hexadecanoil))) GLP-1 (7- 37) [liraglutida] o una de sus sales farmacológicamente tolerables.
27. Formulación farmacéutica de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 24, en la que está presente metionina en el rango de concentración de hasta 10 mg/ml.
28. Formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25, en la que está presente metionina en el rango de concentración de hasta 3 mg/ml.
29. Proceso para preparar una formulación de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 26, en el que (a) los componentes se introducen en una solución acuosa y (b) se ajusta el pH.
30. Uso de una formulación de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 26 para tratar diabetes meliitus.
31. Medicamento para tratar diabetes meliitus, compuesto por una formulación de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 26. RESUMEN La invención se refiere a una formulación farmacéutica acuosa con insulina, análogo de insulina o derivado de insulina, y metionina; y también a su preparación, al uso para tratar diabetes mellitus, y a un medicamento para tratar diabetes mellitus.
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