MX2010012358A - Tratamientos para el mieloma multiple. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan métodos para tratar el cáncer usando el compuesto PM00104, en particular, para tratar mieloma múltiple.

Description

TRATAMIENTOS PARA EL MIELOMA MULTIPLE o de la Invención La presente invención se refiere al tratam eres y, en particular, al tratamiento eficaz d iple usando el compuesto PM00104. acédentes de la Invención El mieloma múltiple representa una proliferació células plasmáticas derivadas de un único e resiones mieloma múltiple y mieloma se usan srcambiable.

Las células plasmáticas producen anticuerpos, se mueven a través del torrente sanguíneo para mismo a librarse de sustancias perjudiciales. élula plasmática responde sólo a una sustancia e luciendo una gran cantidad de una clase de an >s anticuerpos encuentran y actúan contra esa s ) que el organismo tiene muchos tipos de lemas. Cuando sucede esto, la enfermedad se oma múltiple (MM) .

Debido a que las personas con MM tienen u talamente grande de células plasmáticas, tambi siada cantidad de un tipo de anticuerpo. El t uctos y la respuesta del huésped al mismo ltado varias disfunciones de órganos y sin tura o dolor óseos, insuficiencia renal, propen acción, anemia, hipercalcemia, y ocasionalmente la coagulación, síntomas neurológicos y manife :ulares de hiperviscosidad.

MM es el segundo cáncer hematológico diagnost ínmente en el mundo occidental, con una inciden -15.000 nuevos casos sólo en los EE.UU., y es ro 14 de muerte por cáncer cuando se consideran >res. Desafortunadamente, MM se considera en la a enfermedad incurable y la supervivencia globa .entes con MM ha permanecido sustancialmente inal mediana de 3-4 años, a pesar de intensos Recientemente, ha habido una serie de rtantes en la gestión terapéutica de MM, concret mentación de la actividad anti-MM de dos nuevas tes anticancerigenos : talidomida (y sus nomoduladores tales como lenalidomida (Dimopou N. Engl. J. Med. 2007, 357, 2123-2132; Weber DM L. J. Med. 2007, 357, 2133-2142)) y los inhibi :easoma tales como bortezomib (Richardson PG e L. J. Med. · 2005, 352, 2487-2498), Aunque se ha d estas clases de agentes son activas en la pr .entes con MM que presentaban recidiva/no res .menes basados en quimioterapia citotóxica a alta menciónales, una proporción significativa de paci tienen resistencia de novo a esos agentes n .tras que los pacientes que responden ini :luso los que logran remisiones completas d len presentar eventualmente recidiva. Por t ¡sita urgentemente el desarrollo de clases nov :tes anti-MM, con el fin de mejorar adiciona Además, se da a conocer que la familia eramicinas se aisla de esponjas y tunicados (J l. J. Am. Chem. Soc. (1982), 104, 265-269; Oku N nal Natural Products (2003), 66, 1136-9). S cer compuestos de safracina y saframicina en M et al. Curr. Med. Chem. Anti-Cancer Agents ( 276, así como en los documentos WO 00/182 7894.

PM00104 ha demostrado una actividad i ificativa frente a líneas celulares de tumores sólidos así como una actividad in vivo signifi .as líneas celulares humanas como xenoinjerto en ;s como líneas de cáncer de mama y de próst >cimientos preliminares sobre el mecanismo de )104 sugirieron cambios en el ciclo celular, pr unión a ADN e inhibición transcripcional . Liles de PM00104 véase el documento WO 01/878 >uesto muestra la siguiente estructura química: rencia específica al presente document osiciones farmacéuticas y programas y dosifica nistración de PM00104.

Un objeto de la presente invención es pro as de tratamiento de MM nuevas y mejorada 104.

Otro objeto de la presente invención es pro OS usos en la terapia contra el cáncer para PM00 rio de la Invención Se ha establecido por primera vez que PM00 Lvidad antitumoral frente al mieloma múltiple (M :o que puede usarse satisfactoriamente en el tr =sta enfermedad.

Por tanto, esta invención se refiere a comp nacéuticas, kits, métodos para el tratamiento de )104, y usos de PM00104 en la fabricació .camento para el tratamiento de MM.

Según un aspecto de esta invención, se En otro aspecto, la presente invención ta ere a una composición farmacéutica que comprende na sal farmacéuticamente aceptable del mism culo o excipiente farmacéuticamente aceptab se en el tratamiento de MM.

La presente invención proporciona adicional do para tratar cualquier mamífero, particularmen no, afectado por MM, que comprende admini viduo afectado una cantidad terapéuticamente 104, o una sal farmacéuticamente aceptable del m En un aspecto adicional de la presente inve orciona un kit médico para administrar PM00 rende instrucciones impresas para administrar los usos y métodos de tratamiento expuest senté documento, y una composición farmacéu prende PM00104, o una sal farmacéuticamente acep no, y un vehículo o excipiente * farmacéu table.

• Figura 2. Se trataron ex vivo células de mé én aisladas obtenidas de seis pacientes con 104 (1-50 nM) durante 18 horas. Tras el pe ibación, se tiñeron las células con la combi ina V-FITC, y tres anticuerpos monoclonales genos de superficie de células plasmáticas (CD3 ) que permiten el análisis de la inducción de La población con mieloma. Se facilitan los result porcentaje de células positivas para anexina V re el porcentaje de células viables en la mu :ada.

Figuras 3A a 3D. P 00104 supera los efectos pr IL-6, IGF-I, y la adherencia a CEMO de paci aron células MM1S durante 48 horas :entraciones indicadas de PM00104 en presencia o IL-6 (figura 3A) , IGF-I (figura 3B) o CEMO deriva .ente con MM (figura 3C) . Se determinó la síntes .endo la incorporación de BrdU durante las última cultivos de 48 horas. Adicionalmente, se cultiv s como dexametasona (Dex), melfalán (Mel), dox ) , bortezomib (Bort) y lenalidomida ( inaciones dobles (figura 5A) y triples (figura izó la viabilidad celular mediante el ensayo de ripción Detallada de la Invención A pesar de los avances recientes en la apéutica de MM, todavía existe la necesidad de id ites terapéuticos novedosos con actividad scialmente en pacientes que presentan recidiva monden de forma óptima a . terapias convencion sdosas .

Se ha descubierto que PM00104 presenta un .vidad anti-MM, tanto en ensayos in vitro como in estudios in vitro, PM00104 actuó de forma pote ;as celulares de MM asi como sobre células de pac valores de CI50 para la mayoría de las líneas iban en el rango nanomolar bajo o picomolar, lo q superioridad con respecto a todos los demás irmaron la actividad anti-MM de PM00104. El ció tolerarse bien, y afectó profundamente al er lasmacitomas con xenoinjerto de MMIS y OPM-1 en El término "tratar", tal como se utiliza en el mento, a menos que se indique lo contrario, rtir, aliviar, inhibir el progreso de, ate omas o la base patológica de la enfermedad, o pr torno o estado al que se aplica tal término, o omas de tal trastorno o estado. El término "trat como se utiliza en el presente documento, a men que lo contrario, se refiere al acto de tratar efinió "tratar" justo antes.

Tal como se mencionó anteriormente, PM0010 aloide relacionado con los compuestos marinos jor renieramicinas, y también con los compuestos de aframicina, que tiene la siguiente estructura: rectamenté) el compuesto según se describe en el mento. La preparación de sales, solvatos, hi ármacos puede llevarse a cabo mediante métodos a técnica.

Pueden sintetizarse sales farmacéuticamente ace ir del compuesto original, que contiene un resto o, mediante métodos químicos conven ralmente, tales sales se preparan, por ejemplo, cionar las formas de ácido o base libre uestos con una cantidad estequiométrica de la o apropiado en agua o en un disolvente orgánico la de los dos. Generalmente, se prefieren m SOS como éter, acetato de etilo, etanol, isop onitrilo. Los ejemplos de las sales de adición uyen sales de adición de ácido mineral tales pio, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, cato, fosfato, y sales de adición de ácido orgán 3, por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, irato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, - cionar de otro modo en condiciones biológi orcionar PM00104. Los ejemplos de profármacos no se limitan a, derivados y metabolitos de PM uyen restos biohidrolizables tales como idrolizables, ésteres biohidrolizables, c idrolizables, carbonatos biohidrolizables, idrolizables y análogos de fosfato biohidroliza ármacos pueden prepararse normalmente usando mét eidos, tales como los descritos por Burger " nistry and Drug Discovery" 6a ed. (Donald J. Abr L, Wiley) y "Design and Applications of Prod igaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers) .

Además, cualquier fármaco al que se hace refe Dresente documento puede estar en forma cristali > compuesto libre o bien como solvatos (por ratos) y se pretende que ambas formas estén d mee de la presente invención. Generalmente se c :écnica métodos de solvatación.

Puede prepararse PM00104 para su uso según la fosfato tamponada a un pH adecuado. Se fací ntación adicional sobre formulaciones de PM001 mento WO 2007/052076 que se incorpora como refe enté documento en su totalidad.

La administración de PM00104, o comp acéuticas del mismo, o de composiciones farmacéu renden el compuesto es preferiblemente mediante avenosa. Pueden usarse tiempos de infusión de s, más preferiblemente de entre 1 y 24 horas, preferido o bien aproximadamente 1, aproximadan ximadamente 24 horas. Son especialmente con ipos de infusión cortos que permiten que se lle tratamiento sin una estancia durante la noc ital. Sin embargo, la infusión puede ser de air oras o incluso más si se requiere.

Preferiblemente, la administración de PM00104 s ciclos. En un método de administración prefe nistra a los pacientes una infusión intrav 104 normalmente el primer dia de cada ciclo y as dosificaciones de PM00104 en Journal of logy, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Par N.° 18S (20 de junio, Suplemento), 2007: 2517 er, 2008, Vol 6 (supl. 12), página 57 Abstract también se incorporan al presente docume rencia especifica.

Aunque se facilitó anteriormente orientación Lficación, la correcta dosificación del compue Diar según la formulación particular, el Lcación y la ubicación, el paciente y :iculares que estén tratándose. Se tendrán en cue :ores como la edad, el peso corporal, el sexo, aomento de administración, la tasa de excreción, paciente, las combinaciones de fármac jibilidades de reacción y la gravedad de la enfer .izan retardos de las dosis y/o reducciones de la ¡tes del programa según sea necesario dependi ido del paciente individual y la toleranci .amientos . ? se mide mediante, por ejemplo, el grado de cancerigeno, la tasa de respuesta, el tiempo resión de la enfermedad o la tasa de superviv icular, los métodos de tratamiento de la inve S para pacientes humanos, especialmente aque entan recidiva o que no respondieron a una quim ia. También se prevé la terapia de primera linea.

En un aspecto, la invención proporciona un mé :ar cualquier mamífero, particularmente un ser ;tado por MM, que comprende administrar al :tado una cantidad terapéuticamente eficaz de P sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto, la presente invención se ref médico para administrar PM00104, que rucciones impresas para administrar P 00104 .amiento de MM, y una composición farmacéu >rende PM00104, o una sal farmacéuticamente acep io, y un vehículo o excipiente farmacéu >table .

PM00104, o una sal farmacéuticamente acept ío, puede usarse con otros fármacos para proporc pia de combinación en el tratamiento de MM. aco puede formar parte de la misma compos orcionarse como una composición separada nistración en el mismo momento o en un momento d reriblemente, el otro fármaco es un agente an uyendo, pero sin limitarse a, dexametasona, >rubicina, bortezomib, lenalidomida, pr nustina, etopósido, cisplatino, vin Lofosfamida y talidomida. Se prefiere particula >inación de PM00104, o una sal farmacéuticamente mismo, con dexametasona, melfalán, doxo :ezomib, lenalidomida, prednisona, carmustina, e )latino, vincristina, ciclofosfamida y talid .uso más preferida es la combinación con dexa falán, doxorubicina, bortezomib y lenalidom ipias de combinación eficaces basadas en el us acos, PM00104 o una sal farmacéuticamente acep cientemente próximos en el tiempo para proporc roduzca la respuesta sinérgica o de potenciación Los siguientes ejemplos ilustran adicional nción. No deben interpretarse como una limit nee de la invención.

Para proporcionar una descripción más concisa, expresiones cuantitativas facilitadas en el mento no se califican con el término "aproxima ntiende que, ya se use o no el término "aproxim forma explícita, cada cantidad dada en el amento pretende referirse al valor dado real, :enden referirse a la aproximación a tal valor da reiría razonablemente basándose en los cono Ltuales de la técnica, incluyendo equival )ximaciones debidos a las condiciones experimen medición para tal valor dado. Además, a meno iblezca lo contrario, cuando se facilitan los val =rvalos, los valores superior e inferior se c deíficamente como valores preferidos. ) al 10% a 37°C en una atmósfera humidif encia del 5% de C02-95% de aire.

Se trataron las lineas celulares con concen ientes de PM00104 (0,1-50 nM) durante 24, 48 y analizó la viabilidad usando el ensayo colorimé uro de 3- (4, 5-dimetiltiazol-2-il ) -2 ,-5-difenilt ) . Brevemente, se sembraron lineas celulares de sidad de 50.000 células/200 µ?/??? de medio por p :as de 48 pocilios, y se trataron con un tiempo y naco determinados. Dos horas antes del f ..amiento, se añadió una disolución de MTT (5 mg/m = redujo la sal de tetrazolio por células metabó .vas para dar cristales de formazán coloreados, ibilización de estos cristales mediante incubació noche con disolución de SDS al 10%/HCl, se >rbancia a 570 nm con corrección a 630 nm. Se resultados como la media ± DE de cuadruplicad ;rimento que se repitió al menos dos veces.

Tal como se muestra en las figuras 1A-C, t Adicionalmente, se investigó además el efecto d ivo en células aisladas de muestras de médula nidas de seis pacientes con MM. Se lisaron las cloruro de amonio con el fin de eliminar los s, y se mantuvieron los glóbulos blancos en me que contenia antibióticos (penicilina 1 eptomicina 100 µg/ml) y FBS al 20%, Posteriori baron las células de MO con diferentes concentra 104 (1-50 nM) en placas de seis pocilios durante 7°C. Para distinguir entre células plasmáti omatosas y otras células de MO, se llevó a ica multiparamétrica en la que se incubaron la nte 15 minutos a temperatura ambiente en la oscu 1 de anexina-V-FITC (Bender MedSystems, Burlin o con una combinación de anticuerpos monoclonal tigenos asociados a mieloma (anti-CD56-PE, anti ti-CD38-perCP/Cy5 (BD Biosciences) ) . Se adquirió 50.000 células con un citómetro de flujo FACSca sciences) y se analizó con el programa "Paint-a- l momento de una recidiva (paciente 3) y la res leucemia de células plasmáticas secundaria a u diva (paciente 5) . Otra muestra correspondien ernía de células plasmáticas secundaria (paciente sensibilidad intermedia (figura 2) .

PLO 2. PM.00104 suprime la ventaja de supervive stencia a fármacos inducidas por el microentorno La presencia del microentorno de la MO :ección al MM a través de su adhesión o a trav iucción de varias citocinas tales como IL-6 o I fin de someter a prueba si PM00104 podia inh ;to protector del microentorno de la MO, se lias MM1S con IL-6 (1 nM) o IGF-I (10 nM) , o se c luntamente con células estromales de MO (CEMO) d is, y luego se trataron con concentraciones crec 1104. Se sembraron CEMO en placas de cultiv .líos (50.000 células/pocilio) y se permi inzaran la confluencia durante 48 horas. uras 3A y 3B) , e inhibió enormemente el efecto do a la adhesión de células plasmáticas a CEM Por el contrario, CEMO eran muy resistentes tóxico de PM00104 (figura 3D) .

PLO 3. Eficacia anti-MM in vivo de PM00104 Se estudió la eficacia in vivo de PM00104 en lasmacitoma humano con xenoinjerto en ratones C ealizaron estos experimentos usando la linea ce ible MM1S y la menos sensible OPM-1. Se inyect :utánea a dos cohortes 'de treinta ratones ca llar y se aleatorizaron los ratones en tres g .bieron vehículo solo, 0,8 mg/kg de PM00104 o í )104 por vía intravenosa (i.v.) una vez a la se i dosis.

Se inocularon por via subcutánea a ratones : Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, EE.UU.) en ¡cho 3 x 106 células MM1S o 0PM1 en 100 µ? de me ? y 100 µ? de Matrigel (Becton Dickinson) . Cu /3 p ? (a/2) ? (b/2)2, en la que "a" y "b" cor diámetro mayor y menor, respectivamente. Se sac animales cuando sus tumores alcanzaron los uaron las diferencias en los volúmenes de tumor os tratados y control usando un análisis de la 1 factor y pruebas post-hoc de Bonferroni. Se rvivencia desde el dia del inicio del tratamie raron las diferencias estadísticas mediante an-Meier con la prueba de rangos logarítm izaron análisis estadísticos¦ con el software 3S Inc. Chicago, IL, EE.UU.) y se definió la sign adística como p<0,05.

Tal como se muestra en las figuras 4A y 4C, arn PM00104 disminuyeron el crecimiento de los plas diferencias estadísticamente significativas. smacitomas M1S, tras 15 días de tratamiento, e tumor era de 1207 ± 645, 420 ± 242 y 176 ± 78 .E.) para las cohortes que recibieron vehículo, L mg/kg, respectivamente (p<0,001 para la co el control de vehículo, PM00104 0, 8 mg/kg y g, respectivamente (figura 4B) ; mientras rvivencias para los mismos grupos en los plas 1 fueron de: 14 ± 0, 21 í 0,8 y 23 ± 1,1 día Se estimaron las diferencias con la prueba rítmicos que dio como resultado diferenc ificación estadística en comparación con el c culo para ambas dosis en ambos xenoinjertos (p<0, De manera interesante, no se asoció una :émica significativa con el tratamiento con P 5 se observó una ligera pérdida de peso (alrededo peso corporal en comparación con los controles) LS más altas de P 00104. 1PLO 4. PM00104 potencia la eficacia de los agen convencionales Como el tratamiento de la mayoría de los .uyendo MM, se basa en combinaciones de fár trentes mecanismos de acción, se estudió el ula un índice de combinación (IC) con la rpretación: IC>1: efecto antagonista, IC=1: adi efecto sinérgico.

PM00104 potenció claramente el efecto de mieloma convencionales tales como dexametasona, xorubicina en células MM1S (figura 5A) . PM0010 sometió a prueba en combinación con bort lidomida, dos agentes novedosos que se han entemente en el arsenal terapéutico para pacient resultados aditivos/sinérgicos prometedores icularmente evidentes en la combinación con len ura 5A) . Los análisis de estos datos usando el y Talalay indicaron que PM00104 era sinér ametasona (IC= 0,78), melfalán (IC= 0,48), dox = 0,64) y lenalidomida (IO 0,55).

Estos resultados prometedores con combinacion Lvaron la investigación de combinaciones triple cuestos más sinérgicos en la línea celular MM1S. ie observarse en la figura 5B, las combinacione

Claims (1)

1. REIVI DICACIONES Método para tratar cualquier mamífero, partic un ser humano, afectado por mieloma múlti comprende administrar al individuo afectado una terapéuticamente eficaz de PM00104 o farmacéuticamente aceptable del mismo . Método según la reivindicación 1, en el que el es un paciente humano. Método según la reivindicación 1 ó 2, en e paciente presenta una recidiva o no respon quimioterapia previa. Método según cualquiera de las reivindicacione en el que se usa PM00104, o una sal farmacéu aceptable del mismo, en combinación con otro fármacos para proporcionar una terapia de combi Método según la reivindicación 4, en el que fármaco o fármacos son agentes antimieloma. Método según la reivindicación 5, en el que antimieloma se selecciona de dexametasona, Composición farmacéutica que comprende PM0010 sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un o excipiente farmacéuticamente aceptable, para un método según cualquiera de las reivindicac 7. PM00104, o una sal farmacéuticamente acept mismo, para su uso en un método según cualquie reivindicaciones 1 a 7. Kit médico para administrar PM00104, que instrucciones impresas para administrar PM001 método según cualquiera de las reivindicaciones una composición farmacéutica que comprende P una sal farmacéuticamente aceptable del mis vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptab