MX2008004089A - Procesos para la sintesis de o-desmetilvenlafaxina - Google Patents
Procesos para la sintesis de o-desmetilvenlafaxinaInfo
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Abstract
Se proporcionan procesos y compuestos intermedios para la síntesis de O-desmetilvenlafaxina.
Description
PROCESO PARA LA SÍNTESIS DE 0-DESMETILVENLAFAXINA
Campo de la invención La invención comprende un proceso para la síntesis de 0-desmetilvenlafaxina .
Antecedentes de la invención Venlafaxina, (±) -1- [2- (Dimetilamino) -1- ( -metoxifenil ) -etil] ciclohexanol , de la siguiente fórmula:
es el primero de una clase de antidepresivos. Venlafaxina actúa inhibiendo la reabsorción de norepinefriña y serotonina y es una alternativa para los antidepresivos e inhibidores de la reabsorción selectivos.
Se informa que O-desmeilvenlafaxina, 4- [2- (dimetilamino) -1- ( 1-hidroxiciclohexil ) etil] fenol, de la siguiente fórmula:
es un metabolito de venlafaxina, que se conoce también como un
inhibidor de la absorción de norepinefriña y serotonina. Véase
Klamerus, K. J. et al, " Introduction of the Composite Paramter to
the Pharmcokinetics of Venlafaxine and its Active O-Desmethyl
Metabolite" y J. Clin. Pharmacol. 32:716-724 (1992).
Los procesos para la síntesis de O-desmetilevenlafaxina mediante la desmetilación del grupo metoxi de venlafaxina se describen en
las Patentes Estadounidenses N° 7.026.508 y 6.689.912.
La síntesis que se revela en las patentes precedentes se realiza
de acuerdo con el siguiente equema:
Venlafaxina V L en donde "MCB" se refiere a cianuro de metil bencilo, "CMBC" se refiere a cianuro de ciclohexil metilbencilo, "DDMV" se refiere a didesmetil venlafaxina, y "ODV" se refiere a 0-desmetilvenlafaxina .
El proceso de desmetilación revelado en la Patente Estadounidense N° 7.026.508 proporciona una sal de succinato de ODV usando L-selectrida, que es una sal de metal alcalino de borohidruro de trialquilo; en donde el gas hidrógeno se forma durante la reacción. Por lo tanto, el proceso no es adecuado para la fabricación a escala industrial.
La solicitud de patente estadounidense N° 2005/0197392 describe un método para preparar la sal de clorhidrato de (±) 0-desmetilvenlafaxina mediante la reacción de venlafaxina con difenil fosfida de litio.
La Patente Estadounidense N° 6.689.912 describe el proceso de desmetilación realizado usando una sal de anión alcano, areno, o tiolato de arilalquilo de alto peso molecular en la presencia de un solvente prótico o aprótico. La sal puede prepararse por separado y por lo tanto reaccionar con venlafaxina, o puede reaccionar in situ con venlafaxina. Cuando se prepara por separado, el solvente, metanol, se debe remover. Esta operación es muy complicada porque la mezcla que contiene la sal es altamente viscosa, por lo tanto la operación requiere un tiempo prolongado aún bajo alto vacio. Cuando la reacción se realiza in situ a través de la remoción de metanol in situ, esta operación aún es tediosa y sólo parcialmente exitosa, ya que es difícil de alcanzar la elevada temperatura que necesita la reacción para avanzar .
Los procesos para la síntesis de ODV descritos son todos indirectos, es decir, realizados a través de Venlafaxina. La presente invención proporciona una síntesis directa de 0-desmetilvenlafaxina ; es decir, sin pasar a través de venlafaxina como un compuesto intermedio.
Extracto de la invención
En una realización, la invención comprende hidroxifenil dimetilamida (OBA) , que tiene la siguiente fórmula
OBA En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar hidroxifenil dimetilamida (OBA) que comprende combinar hidroxifenil carboxi (OBCarboxi) , un catalizador y un agente de activación de ácido para obtener un ácido activado; recuperar el ácido activado y combinarlo con una dimetilamina para obtener OBA.
Preferentemente, el proceso para preparar OBA se realiza en la presencia de un solvente orgánico.
En aún otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar ODV preparando OBA como se describió anteriormente, y convertirla en ODV. OBA se puede transformar en ODV a través de otro producto intermedio tal como COBA.
En aún otra realización, la presente invención comprende OBA protegida con hidroxi (POBA) , que tiene la siguiente fórmula
En otra realización, la presente invención comprende un proceso para preparar POBA que comprende combinar OBA con un agente de protección de hidroxilo y una base.
En aún otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar ODV preparando POBA como se describió anteriormente, y convertirla en ODV. POBA se puede transformar en ODV a través de otro compuesto intermedio tal como PCOBA.
En aún otra realización, la presente invención comprende ciclohexilOBA (COBA), que tiene la siguiente fórmula:
En una realización el proceso para la preparación de ciclohexilOBA (COBA) que comprende: hacer reaccionar OBA con ciclohexanona y una base que puede formar un carbanión; y recuperar la COBA obtenida.
En aún otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar ODV preparando COBA como se describió anteriormente, y convertirla en ODV, mediante cualquier método conocido en el arte, es decir el método descrito anteriormente.
En aún otra realización, la presente invención comprende una COBA protegida con hidroxilo (PCOBA) que tiene la siguiente fórmula:
PCOBA En otra realización el proceso para preparar PCOBA que comprende: combinar POBA con ciclohexanona y una base que puede formar un carbanión; y recuperar la PCOBA obtenida.
En aún otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar ODV preparando PCOBA como se describió anteriormente y convertirla en ODV, mediante cualquier método conocido en el arte, es decir el método descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención comprende un proceso para preparar ODV desde COBA que comprende: hacer reaccionar COBA y un agente de reducción para obtener ODV, en donde optativamente, PCOBA se puede usar como un material inicial.
En otra realización, la presente invención comprende un proceso para preparar ODV que comprende los pasos de: combinar OBCarboxi, un catalizador y un agente de activación de ácido para obtener un ácido activado; recuperar el ácido activado y combinarlo con una amina para obtener OBA; hacer reaccionar la OBA activada con ciclohexanona y una base que puede formar un carbanión; recuperar la COBA y hacer reaccionar la COBA obtenida; un agente de reducción; y recuperar la ODV obtenida, en donde, optativamente, un derivado protegido de OBA (POBA) se puede usar como un material inicial y se obtiene PCOBA, que luego se hace reaccionar con un agente de reducción para obtener ODV.
Descripción Detallada de la Invención Como se utiliza en la presente, el término "temperatura ambiente se refiere a una temperatura de 18°C a 25°C.
Como se utilza en la presente, el término "OBA" se refiere hidroxifenil dimetilamida (nombre de IUPAC: 2- ( -hidroxifenil ) N, N-dimetilacetamida) de la siguiente estructura: OBA
Como se utiliza en la presente, el término "POBA" se refiere a hidroxifenil dimetilamida protegida (nombre de IUPAC: 2-(4-hidroxifenil ) -N, -dimetilacetamida ) de la siguiente estructura:
en donde x es un grupo protector de hidroxi .
Como se utiliza en la presente, el término "COBA" se refiere a ciclohexil hidroxifenil dimetilamida (nombre de IUPAC: 2-(l-hidroxiciclohexil ) -2- ( -hidroxifenil ) -N, -dimetilacetamida) de la siguiente estructura:
COBA Como se utiliza en la presente, el término "PCOBA" se refiere a ciclohexil hidroxifenil dimetilamida protegida (nombre de IUPAC: 2- ( 1-hidroxiciclohexil ) -2- (4-hidroxifenil) -N, -dimetilacetamida) de la siguiente estructura:
en donde x es un grupo protector de hidroxi.
Como se utiliza en la presente, el término "ODV" se refiere a 0-desmetilvenlafaxina .
La presente invención proporciona una síntesis directa de ODV a través de compuestos intermedios novedosos. Este proceso produce ODV y sus compuestos intermedios con altos rendimientos y pureza. En el proceso de la presente invención, ODV se sintetiza sin pasar por venlafaxina, lo cual deriva en la eliminación de un paso de desmetilación .
En el proceso de la invención, el compuesto intermedio OBA se condensa con ciclohexanona para formar el compuesto intermedio COBA. Además, el grupo carboxílico de COBA se reduce, y el producto reducido se convierte en ODV. El proceso puede realizarse a través del compuesto intermedio POBA y PCOBA, para aumentar el rendimiento, debido a que se evitan reacciones colaterales. El proceso se describe en el siguiente esquema:
OBCarboxi OBA COBA ODV
POBA PCOBA
En una realización, la invención comprende hidroxifenil dmetilamida (OBA) (nombre de IUPAC: 2- ( 4-hdiroxifenil ) -N, N-dimetilacetamida) . OBA se caracteriza por 1HNMR (Braker DPX-300 (DMS0-d6) con d: 2,80 (s, CH3-N) , 2,96 (s, CH3N) , 3,53 (s, CH2) , 6,79 (m, átomo de H) , 6,98 (m, átomo de H) , 9,24 (s, OH). OBA tiene una masa de 180 (MS (CI+)= 180).
En una realización, la presente invención proporciona OBA aislada o purificada. Aislada se refiere a ser separada de la mezcla de la reacción en donde se forma. Preferentemente, la OBA es por lo menos el 50% pura medida mediante HPLC.
OBA se prepara mediante un proceso que comprende combinar hidroxifenil carboxi OBCarboxi (nombre de IUPAC: catalizador del ácido (4-hidroxifenil) acético) y un agente de activación de ácido para obtener un ácido activado; recuperar el ácido activado y combinarlo con una amina para obtener OBA.
Preferentemente, el catalizador es un catalizador orgánico. Más preferentemente, el catalizador es dimetil formamida DMF o p-tolueno sulfonato de piridinio (PPTS) .
Generalmente, la reacción se realiza en la presencia de un solvente. El solvente es un solvente orgánico que no reacciona con el agente de activación de ácido. Más preferentemente, el solvente se selecciona del grupo formado por el hidrocarburo aromático de C6-i2, preferentemente un hidrocarburo halogenado de C6 a Ce, de Ci_4, preferentemente cloroformo, diclorometano, un éter preferentemente un éter de C4 a C6, más preferentemente tetrahidrofurano, éter dietilico, éter de metilterc-butilo y mezclas de ellos. Aún más preferentemente, el solvente se selecciona del grupo formado por tolueno, CH2C12 y THF. Más preferentemente, el solvente se CH2CI2.
Habitualmente , la reacción con el agente de activación de ácido es exotérmica, por lo tanto la mezcla se enfria antes de combinarla con el agente de activación de ácido. Preferentemente, la mezcla se enfria a una temperatura de -10°C a 10°C, preferentemente de -5°C a 5°C, más preferentemente a una temperatura de 0°C.
Para reducir el efecto exotérmico de la reacción, el agente de activación de ácido se agrega gota a gota, preferentemente durante 30 minutos a 3 horas. Preferentemente, el agente de activación de ácido es un agente que activa ácidos carboxilicos , es decir convierte el "OH" en un grupo saliente adecuado. El agente de activación puede ser S0C12, C0C12, DCC (?' -diciclohexil carbodiimida) o análogos, HOBT (N-hidroxibenzotriazol ) , FMOC ( fluorenilmetoxicarbonilo) o análogos (y otros análogos usados en la composición química de los péptidos) o PC15 o (COCI) 2 · Más preferentemente, el agente de activación es S0C12.
Después de agregar el agente de activación, la mezcla obtenida se calienta, preferentemente a una temperatura de 0°C a 30°C, preferentemente de 15°C a 28°C. Más preferentemente, el calentamiento es a temperatura ambiente.
La mezcla calentada se agita durante un tiempo suficiente para obtener el ácido activado, preferentemente durante un período de 0,5 a 3 horas, preferentemente de 1 a 2,5 horas. Más preferentemente, la agitación es durante 2 horas.
El ácido activado se recupera optativamente mediante cualquier método conocido en el arte. Preferentemente, se recupera removiendo el solvente y proporcionando un residuo que comprende el ácido activado. Un experto en el arte también puede prever un proceso de un recipiente que saltea la recuperación del compuesto intermedio en el esquema de síntesis.
Preferentemente, el solvente se remueve mediante evaporación bajo presión reducida (presión inferior a una atmósfera) .
Luego, el residuo optativamente se disuelve en otro solvente orgánico, en donde el solvente se describió anteriormente. Posteriormente, la solución se combina con dimetilamina para proporcionar una mezcla. Esta reacción es más fácil si se usa una sal de dimetilamina, y luego la sal se remueve con otra amina. Preferentemente, la sal de amina es dimetilamina-HCl y la segunda amina es una trialquilamina de C3-C9, en donde cada cadena de alquilo se selecciona independientemente de carbonos C1-C7. El ejemplo de dicha amina incluye diisopropiletilamina . También se puede usar una amina gaseosa. Preferentemente, la segunda amina se agrega gota a gota, más preferentemente, durante 1 hora.
La mezcla luego se agita durante un tiempo suficiente para obtener OBA. Preferentemente, la agitación se realiza durante un tiempo de de 1 hora a 24 horas, más preferentemente de 4 horas a 16 horas. Más preferentemente, la agitación se realiza toda la noche .
Se puede recuperar OBA. La recuperación se realiza preferentemente enfriando la mezcla nueva proporcionando un precipitado; lavando, filtrando y secando. Preferentemente, el enfriamiento se realiza agregando una solución saturada de una base. Más preferentemente, la base es una base inorgánica, tal como un carbonato/bicarbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo . Más preferentemente, la base es NaHCC>3.
Preferentemente, el precipitado se filtra bajo una presión reducida. Preferentemente, el lavado se realiza con cloruro de metileno y el secado, bajo vacio (presión inferior a 100 mmHg) . Preferentemente, el secado es a una temperatura de 20°C a 80°C. Más preferentemente, el secado se realiza a temperatura ambiente.
El proceso para preparar OBA puede comprender también un proceso para convertir OBA en ODV. OBA se puede transformar en ODV a través de otro compuesto intermedio tal como COBA.
En otra realización, la presente invención comprende OBA protegida por hidroxi (POBA) . Los grupos protegidos con hidroxi adecuados se enumeran en T.W. Greene, Protective Gropus in Organic Synthesis, (12nd ed. ) , que se incorpora en la presente como referencia. Más preferentemente, POBA es una POBA protegida con sililo, tal como una POBA protegida con tri (alquilo de Ci_ 6)sililo, en donde los grupos alquilo pueden ser los mismos o diferentes, preferentemente OBA protegido con éter de t-butildimetilsililo (TBDMS) , o trimetilsililo (TMS) , donde TBDMS es preferido, u OBA protegido con DHP.
En una realización la presente invención proporciona POBA aislado o purificado, que incluye TBDMS-OBA. Aislado se refiere a ser separado de la mezcla de la reacción en la cual se forma. Preferentemente, la POBA es por lo menos el 50% puro medida mediante HPLC.
TBDMS-OBA se caracteriza por una 1HNMR (Bruker DPX-300 (DMSO-d6) con d: 0,20 (s, Me2Si), 0,99 (s, tBuSi) , 2,85 (s, CH3-N) , 2,99 (s, CH3N), 3,62 (s, CH2), 6,77 (m, átomo de H) , 7,10 (m, átomo de H) . POBA, que incluye TBDMS-OBA, se puede preparar combinando OBA con un agente protector de hidroxilo adecuado y una base. También se puede utilizar un ácido en lugar de una base.
Habitualmente, la reacción se realiza en la presencia de un solvente. Preferentemente, el solvente es un solvente orgánico. Preferentemente, el solvente es un solvente no prótico. El solvente orgánico puede ser un hidrocarburo aromático de C6 a Ci2 o un hidrocarburo clorado de Ci-C6 o un éter de C4_6. Más preferentemente, el solvente se selecciona del grupo formado por tolueno, CH2C12 y THF. Más preferentemente, el solvente es CH2C12.
Preferentemente, el agente protector de hidroxilo es un haluro de trialquilsililo, preferentemente un haluro de tri (alquilo de Ci_ 6 ) sililo, en donde el alquilo puede ser el mismo o diferente, preferentemente el haluro de trialquilsililo es un haluro de trimetilsililo o un haluro de terc-butildimetilsililo, en donde el haluro es cloruro o bromuro o DHP (dihidropirano) . Preferentemente, el agente protector de hidroxilo es un grupo protector de sililo o DHP (dihidropirano) . Más preferentemente, el grupo protector de hidroxilo es TBDMS-C1, cloruro de acetilo o anhídrido acético.
Preferentemente, la base es imidazol. También se pueden utilizar tras bases tales como piridina, trietilamina, lutidina, dimetilaminopiridina .
La combinación obtenida se agita a una temperatura de 0°C a 100°C, preferentemente de 40°C a 70°C. Preferentemente, la agitación se realiza a una temperatura de 55°C.
Preferentemente, la combinación precedente se mantiene, mientras se agita, durante 0,5 hora a 24 horas, preferentemente de 1 hora a 4 horas, más preferentemente durante dos horas, durante cuyo tiempo se forma POBA.
El proceso para preparar POBA también puede comprender un proceso de recuperación. La recuperación se realiza preferentemente enfriando la combinación proporcionando un sistema de dos fases; separando las dos fases obtenidas, lavando y secando la fase orgánica, seguido por la filtración y la evaporación del solvente bajo presión reducida (presión inferior a una atmósfera. Preferentemente, la combinación se enfria con solución salina y 10% de solución acuosa de ácido cítrico.
El proceso para preparar POBA también puede comprender un proceso para convertir POBA en ODV. POBA se puede convertir en ODV a través de COBA o PCOBA.
En otra realización, la presente invención comprende ciclohexilOBA (COBA) . También se proporciona COBA aislada o purificada. Aislada se refiere a ser separada de la mezcla de la reacción en la cual se forma. Preferentemente, la COBA es por lo menos un 50% pura medida mediante HPLC.
COBA se puede preparar haciendo reaccionar OBA con ciclohexanona y una base que puede formar un carbanión; y recuperando la COBA obtenida. Optativamente, se puede utilizar un derivado protegido de OBA como el material inicial, para obtener PCOBA.
Habitualmente, la reacción se realiza en la presencia de un solvente. Preferentemente, el solvente es uno de los descritos anteriormente. Más preferentemente, el solvente es THF.
Inicialmente , OBA o POBA se combina con el solvente para obtener una mezcla. Luego se agrega una base que puede formar un carbanión, proporcionando una nueva mezcla.
Preferentemente, la base puede formar un carbanión. Más preferentemente, la base es LDA; diisopropilamida de metal alcalino o un metal alcalinotérreo (tal como litio); o BuLi . La base también puede ser hidruro de sodio (NaH) ; o sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo (tal como sodio o potasio o litio) de bis trimetilsililamida {MN (SiMe3) 2} ; o una sal de metal de terc-butóxido (MOtBu) .
La reacción de la base con el reactivo es exotérmico. Preferentemente, la base se agrega a una temperatura de 80°C a 25°C. Por ejemplo, cuando la base es LDA, el agregado puede realizarse a temperatura ambiente y cuando la base es BuLi, el agregado puede realizarse a una temperatura de -80°C.
Habitualmente, la base se agrega gota a gota. Preferentemente, el agregado gota a gota es realiza durante un periodo de tiempo de 30 minutos. Luego la mezcla nueva se agita. Preferentemente, la agitación es durante 10 minutos a 2 horas. Más preferentemente, la mezcla nueva se agita durante 30 minutos.
Luego se agrega ciclohexanona a la mezcla. Preferentemente la ciclohexanona se agrega gota a gota, más preferentemente, durante un periodo de tiempo de 30 minutos.
Preferentemente, la mezcla obtenida se mantiene, mientras se agita, durante 30 minutos a 24 horas, más preferentemente, la agitación se realiza durante toda la noche.
La mezcla de la reacción luego se enfria, haciendo reaccionar la mezcla de la reacción con un donador de protones, tal como NH4C1. La recuperación proporciona COBA o PCOBA, que depende del material inicial.
PCOBA y COBA pueden entonces recuperarse. Preferentemente, la etapa de la recuperación incluye: separar las capas obtenidas después del enfriamiento, lavar la capa orgánica obtenida después del enfriamiento, y evaporar el solvente orgánico residual bajo presión reducida (presión inferior a una atmósfera) para obtener COBA o PCOBA.
En otra realización, la presente invención comprende una ciclohexilOBA (PCOBA) protegida con hidroxilo. Preferentemente, PCOBA es COBA protegida con TBDMS .
El proceso para preparar COBA o PCOBA también puede comprender un proceso para convertir COBA o PCOBA en ODV. COBA y PCOBA se pueden convertir en ODV haciendo reaccionar COBA o PCOBA con un agente reductor, y recuperando para obtener ODV.
Habitualmente , COBA o PCOBA se combinan con un solvente para obtener una solución. Se pueden usar solventes que son inertes al agente reductor. Preferentemente, el solvente es THF. Posteriormente, se agrega un agente reductor, preferentemente, el agente reductor es un complejo de hidruro de metal. Más preferentemente, el complejo de hidruro de metal se selecciona de un grupo formado por derivados de BH3 o derivados de hidruro de aluminio. Más preferentemente, el agente resultante es LiAlH4, NaBH4, NaBH3CN; cianoborohidruro de sodio. En lugar de usar el complejo de hidruro de metal, la hidrogenación se puede realizar bajo presión de H2 en la presencia de un catalizador tal como N o Co.
Habitualmente, el agente reductor se agrega gota a gota para evitar la acumulación de calor. El agregado se puede realizar durante un periodo de tiempo de 30 minutos. El agregado preferentemente se puede realizar a una temperatura de -50°C hasta la temperatura ambiente. Preferentemente, la temperatura es la temperatura ambiente.
El agregado del agente reductor proporciona una mezcla. Preferentemente, la mezcla se agita durante 1 hora a 24 horas. Más preferentemente, la agitación se realiza durante toda la noche .
Preferentemente, la recuperación de ODV se realiza mediante enfriamiento. Más preferentemente, el enfriamiento se realiza mediante la acidificación de la mezcla. La acidificación se realiza por ejemplo agregando una solución acuosa de HC1 o NH4C1. El enfriamiento, generalmente, proporciona un sistema de dos fases, que comprende una fase acuosa y una fase orgánica. Las fases se separan, y la fase acuosa se neutraliza, agregando una base. La neutralización se realiza agregando una base tal como un carbonato/bicarbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo . Preferentemente, la base es una solución saturada de NaHC03.
El proceso para preparar ODV también puede comprender un proceso de recuperación. La recuperación se puede realizar extrayendo ODV de la capa acuosa, por ejemplo agregando un solvente orgánico inmiscible con agua. Preferentemente, el el solvente orgánico inmiscible con agua es CH2CI2, EtOAc, hexanos o tolueno.
El extracto luego se puede secar, filtrar y evaporar bajo presión reducida (presión inferior a una atmósfera) . El secado preferentemente es sobre a2S04.
Un experto en el arte apreciará que cada uno de los procesos descritos anteriormente se puede combinar en un proceso continuo para la síntesis de ODV. En dicho proceso ODV se puede sintetizar combinando OBCarboxi, un catalizador y un agente activador de ácido para obtener un ácido activado; recuperar el ácido activado, combinarlo con una amina para obtener OBA; hacer reaccionar la OBA obtenida con ciclohexanona y una base que puede formar un carbanión; recuperar la COBA obtenida; hacer reaccionar la COBA obtenida y un agente reductor; y recuperar la ODV obtenida. Optativamente, se puede utilizar un derivado de OBA protegido (POBA) como el material inicial para el proceso para preparar PCOBA, y en donde optativamente, se puede utilizar un derivado protegido de COBA (PCOBA) como el material inicial para la preparación de ODV.
Habiendo descrito la invención con referencia a ciertas realizaciones preferidas, otras realizaciones serán evidentes para un experto en el arte a partir de la consideración de la memoria descriptiva. La invención también se define con referencia a los siguientes ejemplos que describen detalladamente la síntesis del compuesto OBA, COBA, sus formas protegidas y también su conversión en O-desmetilvenlafaxina . Será evidente para los expertos en el arte que se pueden realizar muchas modificaciones, tanto de los materiales como de los métodos, sin apartarse del alcance de la invención.
EJEMPLOS
Preparación de OBA
Ejemplo 1:
Un matraz de tres cuellos de 500 mi equipado con una entrada de nitrógeno, un termómetro y una barra de agitación mecánica se cargó con OBcarboxi (10 g, 65, 72 mmol), DMF (1 mi) y CH2C12 (50 mi) . La mezcla de la reacción se agitó a 0°C y se agregó S0C12 gota a gota.
La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH2CI2 (50 mi) y se agregó dimetilamina-HCl (100 g, 1,22 mol). Luego se agregó diisopropiletilamina (150 mi, 0,882 mol) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y luego se lavó con una solución saturada de NaHCÜ3; apareció un precipitado. El precipitado se filtró bajo presión reducida y se lavó con cloruro de metileno. El sólido asi obtenido se secó en un horno de vacio a temperatura ambiente para obtener 5,55 g de OBA (pureza 99,45%).
La capa orgánica se lavó con solución salina y se evaporó hasta secarse y dio 5,84 g de cristales de OBA (pureza 96,57%). Rendimiento total: 97,85%.
Preparación de OBA protegida (POBA)
Ejemplo 2 :
Un matraz de tres cuellos de 100 mi equipado con una entrada de nitrógeno, un termómetro y una barra de agitación mecánica se cargó con OBA (2,4 g, 13,39 mmol) de TBDMS-C1 (4,5 g, 29,9 mmol), imidazol (5,5 g, 80, 78 mmol) y CH2C12 (20 mi). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se enfrió con solución salina y una solución acuosa 10% de ácido cítrico. La fase orgánica luego se lavó con solución salina y se secó sobre Na2S04. Después de la filtración el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 3,82 g de OBA-P (pureza: 99,34%, rendimiento. 97,45%).
Ejemplo 3 :
En un matraz de 50 mi equipado con una barra de agitación mecánica, OBA (1,45 g, 8,09 mmol) se disolvió a temperatura ambiente en DHP (8 mi) bajo nitrógeno. Se agregó p-tolueno sulfonato de piridinio (PPTS, cantidad catalítica) y la mezcla de la reacción se calentó a 55°C durante 5 horas. La reacción se monitoreó mediante HPLC. Se agregó EtOAc y la capa orgánica se lavó con solución salina, se secó sobre MgS04 y se filtró bajo presión reducida para obtener OBA-DHP.
Preparación de COBA protegida (PCOBA) Ejemplo 4 :
Un matraz de tres cuellos de 100 mi equipado con una entrada de nitrógeno, un termómetro y una barra de agitación mecánica se cargó con OBA-TBDMS (3,8 g, 12,95 mmol) y THF (50 mi). La solución se enfrió a -80°C y se agregó n-BuLi ( 1M en Hexano 8,5 mi, 13,6 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a -80°C durante 45 minutos y se agregó ciclohexanona (1,7 g, 17,32 mmol) gota a gota. Esta mezcla se agitó durante 3 horas a esta temperatura y se vertió en una solución saturada de NH4C1. Las capas se separaron .
La capa orgánica se lavó con solución salina y se secó sobre Na2S04. Después de la filtración, el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 4,85 g de COBA-P (pureza: 79,63%, rendimiento: 95,65%).
Preparación de COBA a través de OBA Ejemplo 5:
Un matraz de tres cuellos de 100 mi equipado con una entrada de nitrógeno, un termómetro y una barra de agitación mecánica se cargó con OBA (1,2 g, 6,69 mmol) y THF (10 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente y se agregó LDA (2M en THF 7 mi, 14,02 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 minutos y se agregó ciclohexanona (1,4 g, 14,26 mmol) gota a gota. Esta mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente y luego se vertió en una solución saturada acuosa de NH4C1. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con solución salina y se secó sobre Na2S04 y se evaporó bajo presión reducida para obtener COBA.
Preparación de ODV a través de PCOBA Ejemplo 6:
Un matraz de tres cuellos de 100 mi equipado con una entrada de nitrógeno, un termómetro y una barra de agitación mecánica se cargó con PCOBA-TBDMS (2,3 g, 5,6 mmol) y THF (30 mi). Esta solución se agitó a temperatura ambiente y se agregó LiAlH4 (1M en THF 10 mi, 10 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Esta mezcla luego se acidificó con una solución acuosa 10% de HC1. Las capas se separaron y luego la fase acuosa se basificó con una solución saturada de NaHC03. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener 0,43 g de ODV (pureza = 100%).'
Preparación de ODV a través de COBA Ejemplo 7 :
Un matraz de tres cuellos de 100 mi equipado con una entrada de nitrógeno, un termómetro y una barra de agitación mecánica se carga con COBA-TBDMS (2,2 g, 5,6 mmol) y THF (30 mi). Esta solución se agitó a temperatura ambiente y se agregó LiAlH4 ( 1M en THF 10 mi, 10 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Esta mezcla luego se acidificó con 10% de solución acuosa de HC1. Las capas se separan y la fase acuosa se basifica con una solución saturada de NaHC03. La capa acuosa se extrae con CH2C12, se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora bajo presión reducida para obtener ODV.
Claims (71)
1. 2- ( -hidroxifenil ) -N, N-dimetilacetamida que tiene la estructura :
2. La 2- (4-hidroxifenil) -N, N-dimetilacetamida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se caracteriza por una XHNMR (Bruker DPX-300 (DMS0-d6) con d: 2,80 (s, CH3-N) , 2,96 (s, CH3N) , 3,53 (s, CH2) , 6,70 (m, átomo de H) , 6,98 (m, átomo de H) , 9,24 (s, OH), y una masa de 180 (MS (Cl+)= 180).
3. La 2- ( 4 -hidroxifenil ) -N, -dimetilacetamida de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene una pureza del 50% medida mediante HPLC.
4. Un proceso para preparar la 2- (4-hidroxifenil) -N, N-dimetilacetamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende formar un derivado de ácido activado del ácido 4-hidroxifenilacético (ácido 4-hidroxifenil ) acético, y hacer reaccionar el ácido activado con dimetilamina .
5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el derivado de ácido activado del ácido 4-hidroxifenilacético se prepara combinando ácido 4-hidroxifenilacético con un agente activador de ácido y un catalizador y optativamente recuperando el ácido activado.
6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en donde el ácido activado se combina con una amina para obtener OBA, y optativamente se recupera la OBA.
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el catalizador es un catalizador orgánico.
8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el catalizador es dimetil formamida (DMF) o p-tolueno sulfonato de piridinio (PPTS) .
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, 5 o 6, en donde el ácido se activa en la presencia de un solvente.
10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el solvente se selecciona del grupo formado por un hidrocarburo aromático de C6-i2, un hidrocarburo halogenado de Ci_4, un éter de C4-8 y mezclas de ellos.
11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el solvente se selecciona del grupo formado por tolueno, CH2C12 y THF.
12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde le solvente es CH2C12.
13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el solvente se enfria a una temperatura de -40°C a 70°C.
14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el solvente se enfria a una temperatura de -10°C a 10°C.
15. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde le agente activador es S0C12, C0C12, DCC (N-diciclohexil carbodiimida ) o análogos, HOBT o análogos, o FMOC o análogos.
16. El proceso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el agente activador es S0C12.
17. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el ácido activado se recupera removiendo el solvente.
18. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la dimetilamina es una sal, y después de la reacción con el ácido activado, se agrega una segunda amina.
19. El proceso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la sal de amina es HC1 de dimetilamina.
20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la segunda amina es una amina terciaria de C3-C9.
21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde la segunda amina es diisopropilamina .
22. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la recuperación se realiza mediante enfriamiento, lavado, filtrado y secado .
23. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, que también comprende convertir OBA en O-desmetilvenlafaxina o una sal de ella .
24. Hidroxifenil dimetilamida protegida de la siguiente estructura : en donde x es un grupo protector de hidroxi.
25. La hidroxifenil dimetilamida protegida de acuerdo con la reivindicación 24, en donde x es un grupo sililo o DHP (dihidropirano) , acetato, bencilo o benzoilo, preferentemente un grupo tri (alquilo de Ci-6) sililo en donde el grupo alquilo puede ser igual o diferente, o THP (tetrahidropiranilo) .
26. La hidroxifenil dimetilamida protegida de acuerdo con la reivindicación 24, en donde x es un grupo tri (alquilo de Ci-e) sililo .
27. La hidroxifenil dimetilamida protegida de acuerdo con la reivindicación 26, en donde el compuesto es un éter de t-butildimetilsililo (TBDMS)-OBA.
28. La hidroxifenil dimetilamida protegida de acuerdo con la reivindicación 24, en donde x es tetrahidropiranilo .
29. La hidroxifenil dimetilamida protegida de acuerdo con la reivindicación 24, que tiene una pureza del 50% medida mediante HPLC.
30. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 24-29, en donde el compuesto se caracteriza por una 1HNMR con d: 0,20 (s, Me2Si), 0,99 (s, tBuSi) , 2,85 (s, CH3-N) , 2,99 (s, CH3N) , 3,62 (s, CH2) , 6,77 (m, átomo de H) , 7,10 (m, átomo de H) .
31. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24 que comprende combinar ??? con un agente de protección de hidroxilo adecuado y optativamente una base.
32. El proceso de acuerdo con la reivindicación 31, en donde la reacción se realiza en la presencia de un solvente.
33. El proceso de acuerdo con la reivindicación 32, en donde el solvente es un solvente orgánico, en donde el solvente orgánico se selecciona del grupo formado por un hidrocarburo aromático de C6 a C12, un hidrocarburo clorado de Ci-C6 y un éter de as-
34. El proceso de acuerdo con la reivindicación 33, en donde el solvente orgánico es tolueno, CH2C12 o THF.
35. El proceso de acuerdo con la reivindicación 33, en donde el solvente orgánico es CH2C12.
36. El proceso de acuerdo con la reivindicación 31, en donde el agente de activación es un grupo protector de sililo o DHP (dihidropirano ) .
37. El proceso de acuerdo con la reivindicación 31, en donde el agente protector es TBDMS-Cl.
38. El proceso de acuerdo con la reivindicación 31, en donde la base es imidazol, piridina, trietilamina , lutidina o diemetilaminopiridina .
39. El proceso de acuerdo con la reivindicación 31, que también comprende convertir COBA en ODV (O-desmetilvenlafaxina) o una sal de ella.
40. 2- ( 1-hidroxiciclohexil ) -2- ( -hidroxifenil ) -N,N-dimetilacetamida (COBA) que tiene la siguiente estructura:
41. La 2- (1-hidroxiciclohexil) -2- ( -hidroxifenil ) -N, N-dimetilacetamida de acuerdo con la reivindicación 40, que tiene una pureza del 50% medida mediante HPLC.
42. Un proceso para preparar el compuesto de acuerdo con la reivindicación 40, que comprende hacer reaccionar OBA con ciclohexanona y una base que puede formar una carbanión y recuperar la COBA obtenida.
43. El proceso de acuerdo con la reivindicación 42, en donde se usa una OBA protegida con hidroxi para obtener una COBA protegida con hidroxi.
44. El proceso de acuerdo con la reivindicación 42, en donde la reacción se realiza en la presencia de un solvente.
45. El proceso de acuerdo con la reivindicación 44, en donde el solvente es un solvente orgánico, en donde el solvente orgánico se selecciona del grupo formado por un hidrocarburo aromático de 6 a C12, un hidrocarburo clorado de C1-C6 y un éter de C4_8.
46. El proceso de acuerdo con la reivindicación 45, en donde el solvente orgánico es tolueno, CH2C12 o THF.
47. El proceso de acuerdo con la reivindicación 46, en donde el solvente orgánico es CH2CI2.
48. El proceso de acuerdo con la reivindicación 46, en donde el solvente es THF.
49. El proceso de acuerdo con la reivindicación 42, en donde OBA se combina con un solvente para obtener una mezcla, luego se agrega la base que es capaz formar un carbanión.
50. El proceso de acuerdo con la reivindicación 42, en donde la base es un a diisopropilamida de metal alcalino o de metal alcalinotérreo o BuLi .
51. El proceso de acuerdo con la reivindicación 49, en donde la base es diisopropilamida de litio.
52. El proceso de acuerdo con la reivindicación 49, en donde la base es hidruro de sodio (NaH) , sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos (tales como sodio o potasio o litio) de bis trimetilsililamida {MN (SiMe3) 2} , una sal de metal de terc-butóxido (MOtBu) .
53. El proceso de acuerdo con la reivindicación 42, en donde la recuperación comprende enfriar, separar las capas obtenidas después de enfriar, lavar la capa orgánica obtenida después de enfriar con solución salina, y evaporar adicionalmente el solvente orgánico residual bajo una presión inferior a una atmósfera para obtener COBA o COBA protegida con hidroxi.
54. 2- (1-hidroxiciclohexil) -2- ( 4 -hidroxifenil ) -N, N-dimetilacetamida protegida con hidroxilo (PCOBA) que tiene la siguiente estructura: en donde x es un grupo protector de hidroxi.
55. La 2- ( 1-hidroxiciclohexil ) -2- ( 4-hidroxifenil ) -N, -dimetilacetamida protegida con hidroxilo de acuerdo con la reivindicación 54, en donde el compuesto es COBA protegida con TBDMS.
56. Un proceso para preparar la 2- ( 1-hidroxiciclohexil ) -2- ( 4-hidroxifenil ) - , -dimetilacetamida protegida con hidroxilo de acuerdo con las reivindicaciones 54-55, que comprende hacer reaccionar una OBA protegida con hidroxi (POBA) con ciclohexanona y una base capaz de formar un carbanión y recuperar la PCOBA obtenida .
57. El proceso para preparar ODV (O-desmetilvenlafaxina ) que comprende convertir la COBA de acuerdo con la reivindicación 40 o la PCOBA de acuerdo con la reivindicación 54 en ODV o una sal de ella.
58. El proceso de acuerdo con la reivindicación 57, en donde la conversión se lleva a cabo haciendo reaccionar COBA o PCOBA con un agente reductor, y recuperar para obtener ODV o una sal de ella.
59. El proceso de acuerdo con la reivindicación 58, en donde la conversión se lleva a cabo en tetrahidrofurano (THF) .
60. El proceso de acuerdo con la reivindicación 58, en donde el agente reductor es un complejo de hidruro de metal.
61. El proceso de acuerdo con la reivindicación 58, en donde el agente reductor es hidrógeno en la presencia de un catalizador.
62. El proceso de acuerdo con la reivindicación 60, en donde el complejo de hidruro de metal es un derivado de BH3 o un derivado de hidruro de aluminio.
63. El proceso de acuerdo con la reivindicación 60, en donde el agente reductor es LiAlH4 o NaBH4.
64. El proceso de acuerdo con la reivindicación 60, en donde la recuperación se lleva a cabo extrayendo ODV de una capa acuosa agregando un solvente inmiscible con agua.
65. El proceso de acuerdo con la reivindicación 64, en donde el solvente inmiscible con agua es CH2C12, EtOAc, hexanos o tolueno.
66. El proceso de acuerdo con la reivindicación 65, que también comprende secar, filtrar y evaporar a una presión inferior a una atmósfera .
67. Un proceso para preparar ODV (O-desmetilvenlafaxina) o sales de ella, que comprende los pasos de: combinar OBCarboxi, un catalizador y un agente activador de ácido para obtener un ácido activado; recuperar el ácido activado, combinarlo con dimetilamina o una sal de ella y una amina para obtener OBA; hacer reaccionar la OBA obtenida con ciclohexanona y una base capaz de formar un carbanión, recuperar la COBA obtenida; hacer reaccionar la COBA obtenida, y un agente reductor; y recuperar la ODV o una sal de ella.
68. El proceso de acuerdo con la reivindicación 67, en donde el derivado de OBA protegida (POBA) se utiliza como un material inicial para preparar PCOBA, y en donde, optativamente, se utiliza un derivado de COBA protegida (PCOBA) para la preparación de ODV o una sal de ella.
69. Un proceso para preparar ODV (O-desmetilvenlafaxina ) o sales de ella que comprende los pasos de: (i) preparar OBA desde ácido 4 -hidroxifenilacético mediante un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 22, (ii) optativamente preparar POBA desde OBA mediante un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 35; (iii) preparar COBA desde OBA mediante un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 42 a 53; (iv) optativamente preparar PCOBA desde POBA de acuerdo con la reivindicación 56; (v) convertir la COBA o PCOBA en ODV mediante un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 57 a 68.
70. El proceso de acuerdo con la reivindicación 67, en donde se utiliza un derivado de OBA protegida (POBA) como un material inicial para preparar PCOBA, y en donde, optativamente, se utiliza un derivado de COBA protegida (PCOBA) para la preparación de ODV.
71. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, 23-30, 40-41 y 50-51 en un proceso para la fabricación de O-desmetilvenlafaxina .
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