MX2007011366A

MX2007011366A - Derivados de 1-bencilindole-2-carboxamida.

Info

Publication number: MX2007011366A
Application number: MX2007011366A
Authority: MX
Inventors: Grant Wishart; Phillip Martin Cowley; Samuel George Gibson
Original assignee: Organon Nv
Priority date: 2005-03-21
Filing date: 2006-03-17
Publication date: 2007-10-03
Also published as: AU2006226394A1; JP2008533187A; RU2007138937A; US20080280923A1; EP1940788A1; AU2006226394B2; NZ561159A; IL185674A0; ZA200707358B; UA92000C2; AR053186A1; NO20074441L; CN101151246A; KR20070121757A; CA2599855A1; BRPI0609773A2; CN101151246B; TW200700387A; WO2006100208A1; PE20061290A1

Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de 1-bencilindol-2-carboxamida de la formula I, o a una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos. La presente invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden los derivados de 1-bencilindol-2-carboxamida y a su uso en terapia, particularmente para el tratamiento de obesidad o dependencia de nicotina.

Description

DERIVADOS DE 1 -BE NCl Ll N DOLE-2-C BOXAM I D- Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de 1-benc?l?ndole-2-carboxam?da, a composiciones farmacéuticas que comprenden sus compuestos y a su uso en terapia Antecedentes de la Invención Cannabis se ha utilizado como un agente medicinal durante miles de años, lo que conduce a una gran cantidad de investigación en los componentes activos (los canabinoides) y otros receptores Recientemente se han clonado y caracterizado dos tipos de receptores canabinoides El receptor canabinoide CB1, se localiza principalmente en el sistema nervioso central, pero también se expresa a través de las neuronas periféricas y en un grado menor, en otros tejidos periféricos Por otra parte el receptor canabinoide CB2 esta localizado en su mayoría en células inmunes (Howlett A C et Al Pharmacol Rev 2002,54, 161-202) Los antecedentes de los receptores canabinoides y sus ligandos, han sido descritos recientemente en la publicación de Hertzog D L Expert Opinión on Therapeutic Patents, 2004, 14, 1435-1452 En la técnica son conocidos varios antagonistas de receptor CB1 Estos compuestos han sido indicados como útiles en una variedad de aplicaciones terapéuticas, incluyendo el tratamiento de obesidad, dependencia a nicotina, adicción a fármacos, asma, cirrosis hepática, psicosis y trastornos de memoria y cognitivos (Ver la publicación de Lange J.H.M. y Kruse C.G., Current Opinión ¡n Drug Discovery and Development, 2004, 7,498-506, en la última revisión). En común con muchos ligandos canabinoides, los compuestos conocidos son entidades lipofílicas con solubilidad en agua relativamente baja. Permanece la necesidad de antagonistas de receptor CB1 adicionales, que sean seguros y efectivos. Recientemente se describieron en forma genérica los derivados de WO/0158869 en la publicación (Bristol-Mayers Squibb), como siendo moduladores activos de receptor canabinoide y como útiles en el tratamiento de trastornos respiratorios. Sin embargo, la publicación WO/0158869, no describe en forma específica cualesquiera derivados 1-bencilindole-2-carboxamida. Breve descripción de la Invención En un primer aspecto, la presente invención proporciona un derivado del -bencilindole-2-carboxamida de la fórmula 1 Fórmula I en donde R1 es H o F; R2 es H, halógeno, C1-4alquiloxi , C3-6cicloalquilo o C3-6cicloalquiloC1-2alquilo, siendo opcionalmente sustituido con uno o tres alógenos o R2 es un anillo hetereoarilo de cinco o seis miembros que comprenden uno o dos heteroatomos seleccionados de N y O o R2 es un anillo heterocíclico saturado de uno o dos partículas hetereoatómicas seleccionadas de O y NR8; R3 es H o F; R4 es H , halógeno, CH3, OCH3 o CF3 o junto con R5 y el anillo fenilo R4 forman un indol-4-il o un quinolin-5-il; R5 es H, halógeno, C?-4alquilo, CF3, C1- alquiloxi, OCF3 o junto con R4 y el anillo fenilo R5 forma un indol-4-ilo o un quinolin-5-ilo; siempre que uno o tres de R1-R5 no sean H; R es uno de dos sustituyentes seleccionados de Cl, Br y CN; R7 es C?-6alquilo es opcionalmente sustituido con uno o tres alógenos, C3-6cicloalquilo o C3-6cicloalquiloC?-2alquilo cada uno siendo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, hidroxiC1-2alquilox¡, y C1-2tioalquiloxi, o R7 es C -6oxacilalquiloC1-2alquilo, dicho C1-2alquilo siendo opcionalmente sustituido con hidroxiC^alquilo o R7 es C -6oxacicloalquilo y R8 es H, C, C1-4alquilo o C1-4acilo o es una sal de sulfato farmacéuticamente aceptable del mismo. El término C 1 -6alq uilo, tal como se utiliza en la presente invención, representa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de dichos grupos son metilo, etilo, isopropilo terciario, .butilo terciario, pentilo y hexilo. De igual forma el término d- alquilo, tal como se utiliza en la presente invención, representan un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 1-4 átomos de carbono. El término C1- acrilo, tal como se utiliza en la presente invención, representa un acílo derivado de ácido carboxílico que tiene de 1-4 átomos de carbono. El grupo acilo puede comprender hidrocarbono el cual puede ser ramificado, o no ramificado, saturado o insaturado. Los ejemplos de dichos grupos se incluyen formal, acetilo, propanoilo y pivaloilo. También incluidos dentro de la definición de C1-6acil se encuentran grupos derivados de ácidos dicarbocilicos tipo hemi-malanoilo. El término C?-4alquiloxi, tal como se utiliza en la presente mención, representa un grupo alquilóxido ramificado o no ramificado que tiene de 1-4 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos grupos son metoxi, etoxi, Isopropiloxi y butiloxi ¡tercero. Similarmente C1-2acilox¡, tal como se utiliza en la ¡presente invención, representa un grupo alquiloxi ramificado o no ramificado que tiene de 1-2 átomos de carbono. El término C3-6cicloalquiloC1-2alquilo, así como es utilizado en la presente invención, representa un grupo de Ci- 2alq u i loxi , es sustituido por un grupo C2-3cicloalquilooxil. Ejemplos de dichos grupo son los anillos hidroximetilo e hidroxietilo. El término C1-2tioalhiloxi, tal como es utilizado en la presente invención, representa un grupo C?-2alquilo, el cual es sustituido por un átomo de oxígeno que es reemplazado por un átomo de azufre (un ejemplo, es el grupo SC1-2alquilo) Los ejemplos de estos grupos son tiometroxi y tiotetoxi. El término C4-6oxacicloalquilo, tal como es utilizado en la presente invención, representa un grupo alquilo cíclico ramificado o no ramificado que tiene de 4-6 átomos de carbono, en los cuales uno de los átomos de carbono de anillo ha sido reemplazado por oxígeno. Los ejemplos de estos grupos incluyen tetrahidrofuranilo y 3-metiltetrahidrofuranilo. El término C4-6axaciclolquilo1-2alquilo, tal como es utilizado en la presente invención, representa un grupo de d-:2alquilo el cual es sustituido con un grupo C -6oxacicloalquilo. Ejemplos de dichos grupos incluyen tetrahidropiran-4-ilmetilo y 2-(3-metiltetrahidrofuran1-2-ilo). El término alógeno, tal como es utilizado en la presente invención, representa un F, Cl. Br o 1 átomo. Los ejemplos de anillos de hetereoarilio de cinco o seis miembros que comprenden uno o dos hetereoátomos seleccionados de N y O incluyen furanilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirimidinilo. Ejemplos de anillos hetereocíclicos saturados de cinco o seis miembros comprenden uno o dos porciones hetereoatómicas seleccionadas de O y NR8, tal como se utiliza en la presente invención, en donde R8 tiene un significado que se define anteriormente, que incluyen piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo y 4-metilpiperazinilo. En una modalidad de la presente invención R es H. En otra modalidad R2 es C1-4alquilo o C?- alcquilooxi opcionalmente sustituido por alógeno o alógeno. En una modalidad adicional R2 es CH3, CH(CH3)3, CF3, OCH3 OCH(CH3)2,OCHF2, OCF3 BR, Cl o F. En una modalidad adicional R2 es CF3 o OCF3. En otra modalidad de R3 es H. En otra modalidad R4 es H, CH3, OCH3, F o Cl. En una modalidad adicional R4 es H. En otra modalidad R5 es H, CH3, OCH3, OCF3, Cl o F. En una modalidad adicional R5 es H, CH3 o OCH3. En una modalidad adicional R1, R3 y R4 son H. En otra modalidad R6 es Cl. En otra modalidad R6 es CN. En una modalidad adicional R6 se localiza en la posición -5 del anillo de índole.

En otra modalidad R7 es d-ßalquilo opcionalmente sustituido con uno o tres halógenos, C3-6cicoalquilo o C3-6cicloalquilo sustituidos con uno o de sustituyentes de hidroxi, hidroxiC1-2alqu?lo, d-4alquiloxi y C1.2tioalquiloxi. En una modalidad adicional R7 es d_6alquilo o C3-6clicloalquiloC?. 2alq u i lo sustituido con hidroxi o hidroximetilo. En una modalidad adicional R7 es C4-6alquilo o C4 6alquilo o C -5c¡cloalqu¡lod. 2a I q u i I o . En una modalidad adicional NHR7 es un grupo seleccionado de: En otra modalidad R7 es C4-6oxacicloalquiloC?.2alquilo. Dicho C?-2alquilo siendo opcionalmente sustituido con hidroxi o hidroxiC1.2alquilo. En una modalidad adicional R7 es C1-2oxacicloalquilo. En una modalidad adicional es un derivado amida de ácido 1 -(be nci I)- 1 H-indole-2-carboxilico seleccionado de: Ácido 5-cloro-1-(2,5-dimetilbencil)-1H-indole-2-carboxílico (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amida; Ácido 5-cloro-1-(2,5-bis-trifluorometilbencil)-1H-indol-2-carboxílico (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amida; Ácido 5-cloro-1-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico 83-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amida; Ácido 5-ciano-1-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amida; Ácido 5-ciano-1 -(3-trifluorometoxibencil)-1 H-indol-2-carboxílico (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amida; Ácido trans-5-ciano-1(3-trifluorometoxibencil)-1H-indole-2-carboxílico (2-hidroxi-ciclohexilmetil)amida; Ácido 5-ciano-1-(5-bromo-2-metoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amida; Ácido 5-ciano-1-(5-ter-butil-2-metoxibencil)-1 H-indol-2-carboxílico (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amida; Ácido 5-ciano-1 -(2-metoxi-5-metilbencil)-1 H-indol-2-carboxílico (3-h¡droxi-2,2-dimetilpropil)amida; Ácido 5-ciano-1 -(5-cloro-2-metoxibencil)-1 H-indol-2-carboxílico (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amida; Ácido 5-ciano-1-(2-metil-5-trifluorometilbencil)-1H-indole-2-carboxílico (3-hidroxi-3-metilbutil)amida; Ácido 5-ciano-1-(3-trifluorometoxibencil)-1H-indole-2-carboxílico (1 -hidroximetilciclopentilmetil)amida y Acido 5-c?ano-1-(3-tr?fluorometox?benc?l)-1H-?ndol-2-carboxíhco (l-h?drox?met?lc?clobut?lmet?l)am?da Los derivados de amida de ácido 1 -(benc?l)-1 H-?ndole-2-carboxilico de la Formula 1 se preparan a través de métodos conocidos en las técnicas de la química orgánica, ver por ejemplo la publicación de, J March, 'Advanced Organic Chemistry' 4o edición, John Wiley y Sons Por Ejemplo, los compuestos de la Formula I pueden ser preparados a través de la condensación de compuestos de la Formula II, en donde R1-R6 tienen significados previamente definidos y C(O)X representa un acido carboxihco o un derivado previamente activado del mismo, tal como de un aluro, en donde R7 de acido carboxilico, preferentemente un cloruro o bromuro, con aminas de la formula NHR7, en donde copias Cuando C(O)C representa un ácido carboxílico (es decir X es hidroxi) la reacción de condensación puede efectuarse con la ayuda de un agente acotamiento, tal como es dnmidazole de carbonilo, diciclohexylcarbodnmida y en solventes como dimetilformamida y diclorometano Fórmula II Cuando C(O)X representa un haluro de ácido carboxílico (es decir, X es un haluro), la condensación con el derivado de amida II puede llevarse a cabo en la presencia de una base, por ejemplo trietilamina, en un solvente como diclorometano. El haluro de acido carboxílico, por ejemplo, incluido el ácido carboxílico puede prepararse a través del tratamiento el ácido carboxílico correspondiente, por ejemplo, cloruro desoxalilo o cloruro de tioniio en un solvente tal como tolueno o diclorometano. Aminas NHR7 se obtienen de fuentes comerciales, preparados a través de procedimientos que se encuentran en las literaturas o en las modificaciones de los procedimientos conocidos para los expertos en la técnica, por ejemplo, a través de la reducción de un nitrilo utilizado hidruro de aluminio de litio. Los compuestos de la fórmula II pueden ser preparados mediante reacción de compuestos de la formula lll, en donde R1-R5 y Y son tal como se definen previamente y Y es un grupo de partida, con compuestos de la fórmula IV. En donde R6 es tal como se definió previamente y PG es un grupo de protección adecuado, en la presencia de una base tal como es hidruro de Isodio. Los grupos de partida adecuados, son por ejemplo, un haluro o un sulfonato de alquilo. Los ejemplos de grupos de protección convencional se describen en la publicación de T.W.

Greene and P:G:M: Wutts 'Protective Groups in Organic Syntesis' 2° Edición, John Wiley and Sons, 1991. Por ejemplo, la protección de PC en la forma de un esteroácido carboxílico se puede lograr utilizando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, a través de la reacción de ácido carboxílico con cloruro de hidrógeno en etanol a temperaturas elevadas. Después de la reacción, el grupo de protección PG puede ser eliminado convenientemente utilizando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, en donde PG es un éster de ácido carboxílico, el ácido carboxílico no protegido se puede obtener a través de hidrólisis catalizada por base utilizando hidróxido de sodio a temperaturas elevadas.

Fórmula lll Fórmula IV Los compuestos de la formula lll pueden obtenerse de fuentes comerciales, preparadas mediante procedimientos que se encuentran en las literaturas o modificaciones de procedimientos de las literaturas conocidas para los expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula lll pueden ser preparados mediante halogenación del derivado del alcohol bencílico relacionado, utilizando procedimientos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, la clorinación se puede lograr utilizando, por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo y la brominación se puede lograr utilizando tribromuro fosforoso o una combinación de tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina. Los alcoholes bencílicos se pueden preparar a través de métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante reducción del éster ácido bencílico correspondiente utilizando un agente de reducción, tal, complejo de burano-tetrahidrofurano o hidruro de aluminio de litio. Los compuestos de la formula IV se pueden obtener mediante fuentes comerciales, preparadas mediante procedimientos que se encuentran en la literatura o modificaciones de procedimientos de la literatura conocidos por expertos en la técnica, ver ejemplo la publicación WO 1999639384 páginas 100-101 y la patente EP 0 6555 439 A2 páginas 34,48-49 para la preparación de los compuestos en donde R6 es CN. La presente invención también incluye dentro de su alcance, todas las formas estereoisoméricas de compuestos que resultan del isomerismo configuracional, tal como enantiomeros y diasteormeros. Por ejemplo, en el caso en donde NHR7 es 2metil-3-hidroxipropilamino, el compuesto existe como un par de enantiomeros. En el caso de enantiomeros individuales de compuestos de la fórmula I o sales o sulfatos de los mismos, la presente invención incluye un enantiomero antes mencionado, sustancialmente libre, es decir, está asociado con menos del 5%, preferentemente menos del 2% y en particular menos del 1% del otro enantiomero. Las mezclas de estereoisómeros en cualquiera de estas porciones, como por ejemplo la muestra racémica que comprende sustancialmente cantidades iguales de dos enantiomeros también están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Para compuestos quirálicos, los métodos para sintesis asimétrica, a través de las cuales se obtienen estereoisómeros puros, conocidos en la técnica, es decir, síntesis con inducción quirálica, síntesis partiendo de intermediarios quirálicos, conversiones enzimáticas enantioselectivas, separación de estereoisómeros utilizando cromatografía quirálicos. Dichos métodos se describen en la publicación Chirality in Industry (Editado por A.N. Collins, G.N. Sheldrake and J. Crosby, 1992, John Wiley). Los derivados de 1 -bencilindole-2-carboxamida de la presente invención, en la forma de una base libre, se aislan de las muestras de reacción en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Estas sales también se obtienen a través del tratamiento de dicha la base libre con un ácido orgánico o inorgánico tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrogeno, yoduro de hidrogeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido melánico, ácido metaosulfónico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico y ácido ascórbico. Todas las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas en el alcance de la presente invención Los derivados de 1 -benc?l?ndole-2-carboxam?da en la presente invención existen en formas tanto sulfatadas como no sulfatadas, incluyendo formas hidratadas Ambas de estas formas están incluidas dentro del alcance de la presente invención Los derivados de 1 -benc?l?ndole-2-carboxam?da en la presente invención también existen como formas amorfas También existen múltiples formas cristalinas Todas estas formas físicas están incluidas dentro del alcance de la presente invención En un aspecto adicional, los derivados de 1 -bencilindole- 2-carboxam?da en la presente invención son útiles en terapia En particular los derivados de 1 -benc?l?ndole-2-carboxam?da de la presente invención son útiles en terapia en humanos o animales Por lo tanto, los derivados 1 -benc?l?ndole-2-carboxamida en la presente invención, son útiles para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos caracterizados por la modulación de la actividad de los receptores CB1 En un aspecto adicional, los derivados de 1 -bencihndole- 2-carboxam?da en la presente invención son útiles para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención del apetito, ganancia de peso, obesidad, síndrome metabólico o diabetes Los expertos en la técnica apreciaran que dicha ganancia de peso puede ser como resultado de otro tratamiento de fármacos, tal como el tratamiento con un antipsicótico o antidepresivo En un aspecto adicional, los derivados de 1 -bencilindole- 2-carboxam?da en la presente invención son útiles para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de dependencia de sustancias o de comportamientos obsesivos compulsivo Los expertos en la técnica apreciarán que la dependencia de sustancias puede comprender numerosas formas, tales como dependencias de nicotina o humo de cigarro, opioidas (por ejemplo heroína o morfina), estimulantes (por ejemplo, cocaína o anfetamina) alcohol o canabis El tratamiento o prevención de la dependencia de sustancias además incluye, el auxilio al término de uso, el tratamiento de los síntomas por el retiro de las sustancias (incluyendo obsesión y la problemática de la ganancia de peso) y prevención de recurrencia en respuesta a la exposición a las tensiones ambientales o a los indicios de fármacos En un aspecto adicional, los derivados de 1-benc?l?ndole- 2-carboxam?da en la presente invención son útiles para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de desordenes de impulsividad En un aspecto aun adicional, los derivados de 1-benc?l?ndole-2-carboxam?da de la presente invención, son útiles para la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento o prevención de desórdenes cognitivos, esquizofrenia o depresión. La presente invención incluye además un método para el tratamiento de un mamífero, incluyendo un humano, que padece o está propenso a padecer de cualesquiera de las enfermedades o trastornos antes mencionados, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención o sal o sulfato farmacéuticamente aceptable del mismo. La cantidad de compuestos de la presente invención o sales o sulfatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, también referida en la presente invención, como el ingrediente activo, el cual se requiere para lograr un efecto terapéutico, variará, por supuesto, con el compuesto en particular, la ruta de administración, la edad y condición del receptor, y el trastorno o enfermedad en particular que está siendo tratada. Una dosis diaria adecuada, para cualquiera de los trastornos antes mencionados estará en un rango de 0.001 a 50 mg por kilogramo de peso corporal del receptor (es decir, un humano) por día, preferentemente en un rango de 0.01 a 20 mg por kilogramo de peso corporal por día. La dosis deseada puede presentarse como múltiples subdosis administradas en intervalos adecuados durante el día. Aunque es posible que el ingrediente activo sea administrado solo, es preferible presentarlo como una formulación farmacéutica. La presente invención proporciona por lo tanto, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención en mezcla en adiciones con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como los que se describen en la publicación Gennaro et. Al., Remmington: The Science and Practice of Pharmaci, 20° Edición, Lippincott, Williams, 2000, ver especialmente parte 5: fabricación farmacéutica. Los excipientes adecuados se describen, por ejemplo en el manual de Handbook of Pharmaceutical Excipients. 2o Edición, Editors A. Wade and P.J. Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, The Pharmaceutical Press, Londres, 1994. Las composiciones incluyen las que son adecuadas para administración oral, nasal, atópica (incluyendo bucal, sublingual y transdérmicas), parenteral (incluyendo subcutáneo, intravenoso e intramuscular) o rectal. Las mezclas de un compuesto de acuerdo con la presente invención y uno o más excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables, pueden estar comprendidas de dosis de unidad sólidas, tales como tabletas, o ser procesadas en cápsulas o supositorios. Por medio de líquidos farmacéuticamente aceptables, los compuestos pueden ser aplicados como una preparación en inyección en la forma de solución, suspensión, emulsión, o como un rocío, por ejemplo, rocío nasal o bucal. Para elaborar unidades de dosificación, por ejemplo, tabletas, se contempla el uso de aditivos convencionales como rellenadores, colorantes, enlazadores poliméricos y similares. En general, se puede utilizar cualquier aditivo aceptable. Los compuestos de la presente invención son también adecuados para un implante, un parche, o gel o cualquiera otra preparación para liberación inmediata y/o de liberación sostenida. Los rellenadores adecuados con los cuales las composiciones farmacéuticas pueden ser preparadas y administradas incluyen lactosa, almidón, celulosa y derivados de los mismos, y similares, o mezclas de los mismos utilizadas en cantidades adecuadas. La presente invención se ilustra en forma adicional con los siguientes ejemplos: Eiemplo 1 (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amida de ácido 5-cloro-1 -(3- metilbencil)-1H-indol-2-ca rboxí lico Se agregó hidruro de sodio (60% dispersión en aceite ^mineral, 0.44 g, 7.45 mmol) a una suspensión de éster etílico de ácido 5-cloro-1 H-?ndol-2-carboxíl?co (2 00 g, 8 94 mmol) en N,N'-d?met?lformam?da (DMF) (20 ml) bajo nitrógeno La mezcla se agitó durante 1 hora antes de la adición del bromuro de 3-metilbencilo (2 07 g, 2 48 ml) y la reacción se agitó durante 17 5 h Se agregó agua a la mezcla de reacción, la cual precipito el producto en la forma de un sólido gomoso El líquido sobrenadante se decantó y el sólido se lavó con agua El producto se disolvió en diclorometano (DCM), se lavó con agua, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentró La purificación mediante cromatografía de sílice utilizando DCM como el eluente, produjo ester etílico de ácido 5-cloro-1 -(3-met?lbenc?l)-1 H-?ndol-2-carboxíl?co (3 03 g, 95%) Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 4M (0 29 ml) a una solución de ester etílico de ácido 5-cloro-1 -(3-met?lbenc?l)-1 H-?ndol-2-carboxíl?co (2 90 g, 8 85 mmol) en etanol (30 ml) y la reacción se calentó a una temperatura de 45°C durante 3 horas Después de concentrar la mezcla hasta 5 ml, se agregó una solución de HCl acuoso 2M (2 ml) para precipitar el producto en la forma de un solido pálido el cual se filtró, lavó con agua (3x30 ml) y secó bajo vacío, para producir ácido 5-cloro-1 -(3-met?lbenc?l)-1 H-?ndol-2-carboxíl?co (2 57 g, 89%) Se agregaron clorhidrato de 1 -(3-d?met?lam?noprop?l)-3-etilcarbodumida (EDCl) (0 14 g, 0 57 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotpazol (HOBT) (0 11 g, 0 59 mmol), a una solución de ácido 5-cloro-1 -(3-metilbencil)-1 H-indol-2-carboxílico (0.20 g, 0.67 mmol) en DCM (10 ml). Después de agitar durante 10 minutos, se agregó 3-amino-2,2-dimetilpropan-1 -ol (0.083 g, 0.80 mmol). Después de agitar durante 17.5 horas, se agregó agua (10 ml), las capas se separaron, la fase orgánica se lavó con agua (3x15 ml) y se secó con sulfato de magnesio. La purificación se logró mediante cromatografía de sílice utilizando DCM:metanol (3:1) como el eluente. La cristalización del producto crudo, produjo (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amida de ácido 1 -(3-metilbencil)-1 H-indol-2-carboxílico en la forma de un sólido blanco (0.100 g, 43%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) dH: 0.88 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 3.09 (br d, 2H, J = 6.8), 3.25 (d, 2H, J = 6.8), 3.45 (m ,1H), 5.74 (s, 2H), 6.54 (m, 1H), 6.77 (br d, 1H, J = 7.8), 6.85 (s, 1H), 6.88 (s, 1 H), 7.01 (br d, 1H, J = 7.8), 7.11 (t, 1 H, J = 7.8), 7.22 (dd, 1 H, J = 8.8, 1.9), 7.30 (d, 1H, J = 8.8) 7.61 (d,1H, J = 1.9); EIMS: m/z = 385.8 [M + H] + . Eiemplo 2 • (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amida de ácido 5-cloro-1 -(3- trifluorometilbencil)-1H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó utilizando bromuro de 3-(trifluorometil)bencilo en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 1. 1H RMN (400MHz, CDCI3) dH: 0.89 (s, 6H), 3.13 (d, 2H, J = 6.8), 3.24 (d, 1H, J = 6.5), 3.26 (d, 2H, J = 6.5), 5.83 (s, 2H), 6.67 (br t, 1 H, J = 6.5), 6.88 (s, 1 H), 7.20 (d, 1H, J = 7.8), 7.24 (m, 2H), 7.30 (br s, 1 H), 7.36 (t, 1H, J = 7.8), 7.47 (d, 1H, J = 7.8), 7.64 (m, 1 H); EIMS: m/z = 439.1 [M + H]\ Eiemplo 3 (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amida de ácido 5-cloro-1 -(2- trifluorometil-5-fluorobenc¡l)-1H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó utilizando bromuro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)bencilo en una forma similar a la que • se describe en el ejemplo 1. 1H RMN (400MHz, CDCI3) dH: 0.92 (s, 6H), 3.14 (dd, 1 H, J = 5.9, 7.2), 3.20 (m, 2H), 3.28 (d, 2H, J = 6.0), 5.99 (br s, 1 H), 6.09 (dd, 1H, J = 10.0), 6.75 (br t, 1 H, J = 6.0), 6.95 (s, 1H), 6.98 (m, 1 H), 7.09 (d, 1 H, J = 8.9), 7.20-7.24 (dd, 1H, J = 8.9, 2.0), 7.67 (d, 1H, J = 2.0), 7.70 (m, 1H); EIMS: m/z = 457.4 [M + H] + .

Eiemplo 4 (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amida de ácido 5-cloro-1 -(2,3,5-tr¡fluorobencil)-1H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó utilizando bromuro de 2,3,5-trifluorobencilo en una forma similar a la que describe en el ejemplo 1. 1H RMN (400MHz, CDCI3) dH: 0.95 (s, 6H), 3.13 (m, 1H), 3.27 (d, 2H, J = 6.3), 3.31 (d, 2H, J = 6.5), 5.85 (s, 1 H), 6.24 (m, 1 H), 6.78 (m, 1H), 6.89 (s, 1 H), 7.22 (d, 1H, J = 8.8), 7.26 (dd, 1 H, J = 8.8, 1.8), 7.63 (d, 1H, J = 1.8); EIMS: m/z = 425.0 [M + H] + . Eiemplo 5 (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amida de ácido 5-cloro-1 -(2-metil-3-fluorobencil)-1H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó utilizando bromuro de 3-fluoro-2-metilbencilo en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 1. ? RMN (400MHz, CDCI3) dH: 0.86 (s, 1H), 2.32 (d, 3H, J = 1.8), 3.05 (d, 2H, J = 6.8), 3.22 (d, 2H, J = 6.8), 3.28 (t, 1H, J = 6.5), 5.77 (s, 1H), 5.95 (m, 1 H), 6.61 (t, 1H, J = 6.5), 6.88 (m, 2H), 6.89 (br s, 1H), 7.14 (d, 1H, J = 8.8), 7.21 (d, 1H, J = 8.8, 1.8), 7.65 (d, 1 H, J = 1.8); EIMS: m/z = 403.1 [M + H + ]. Eiemplo 6 (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amida de ácido 5-cloro-1 -(3,4-difluorobencil)-1H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó utilizando bromuro de 3,4-difluorobencilo en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 1. ? RMN (400MHz, CDCI3) dH: 0.92 (s, 6H), 3.19 (d, 2H, J = 6.5), 3.28 (d, 2H, J = 6.3), 3.28 (m, 3H), 5.72 (s, 1 H), 6.69 (t, 1H, J = 6.3), 6.80-6.86 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.05 (m, 1 H), 7.25 (m, 2H), 7.63 (br s, 1H); EIMS: m/z = 407.1 [M + H] + . Eiemplo 7 (3-hidroxi-2,2-d¡met¡lpropil)amida de ácido 5-cloro-1 -(2,5-bis- trifluorometilbencil)-1H-indol-2-carbox ílico El compuesto del título se preparó utilizando cloruro de 2,5-bis-(trifluorometil)bencilo en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 1. ? RMN (400MHz, CDCI3) dH: 0.90 (s, 6H), 3.11 (br s, 3H), 3.26 (d, 2H, J = 6.5), 6.05 (br s, 2H), 6.63 (br s, 1H), 6.78 (br t, 1 H, J = 6.5), 6.98 (s, 1H), 7.10 (d, 1H, J = 8.8), 7.23 (dd 1 H, J = 8.8, 1.9), 7.59 (d, 1H, J = 8.2), 7.68 (d, 1H, J = 1.9), 7.85 (d, 1H, J = 8.2); EIMS: m/z = 507.0 [M + H]\ Eiemplo 8 , (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amida de ácido 5-cloro-1 -(2-metoxi- 5-trifluorometoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó utilizando cloruro de 2- metoxi-5-(trifluorometoxi)bencilo en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 1. ? RMN (400MHz, CDCI3) dH: 0.89 (s, 6H), 3.06 (d, 2H, J = 7.0), 3.34 (d, 2H, J = 6.8), 3.37 (t, 1 H, J = 7.0), 3.90 (s, 1H), 5.78 (br s, 2H), 6.20 (d, 1H, J = 2.3), 6.59 (br t, 1 H, J = 6.8), 6.85 (d, 1 H, J = 8.8), 6.88 (s, 1 H), 7.03 (d, 2H, J = 8.8, 2.3), 7.22 (m, 2H), 7.63 (br s, 1 H); EIMS: m/z = 485.3 [M + H] + . Eiemplo 9 (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amida de ácido 5-cloro-1 -(2,5-dimetilbencil)-1H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de 2-clorometil-1 ,4-dimetilbenceno en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 1. ? RMN (400MHz, DMSO-d6) dH: 0.73 (s, 6H), 1.98 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.03 (d, 2H, J = 5.7), 3.07 (d, 2H, J = 6.3), 4.46 (t, 1H, J = 5.7), 5.81 (s, 2H), 5.89 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 7.5), 7.06 (d, 1H, J = 7.5), 7.31 (s, 1 H), 7.55 (d, 1H, J = 8.4), 7.60 (d, 1H, J = 8.4), 8.32 (s, 1 H), 8.59 (t, 1 H, J = 6.3); EIMS: m/z = 398.9 [M + H]\ Eiemplo 10 (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amida de ácido 5-cloro-1 -(2,5- dimetoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico Se agregó en 20 minutos una solución de tribromuro fosforoso (5.74 ml, 60.4 mmol) en DCM anhidro (90 ml) a una solución enfriada de alcohol 2,5-dimetoxibencílico (25.0 g, 148.8 mmol) en DCM (180 ml), manteniendo la temperatura entre -5°C y 0°C. Después de la adición, la reacción se agitó a esta temperatura durante 20 minutos adicionales, cuando se agregó agua (200 ml). Después de la separación de las capas, la capa orgánica se lavó con agua (3 x 200 ml), se secó con sulfato de magnesio y se evaporó hasta secarse bajo presión reducida. El producto crudo resultante se cristalizó a partir de • éter dietílico/heptano para producir 2-bromometil-1 ,4-dimetoxi-i benceno (24.2 g, 72%). El compuesto del título se preparó posteriormente en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 1. ? RMN (400MHz, CDCI3) dH: 0.88 (s, 6H), 3.08 (d, 2H, J = 7.0), 3.25 (d, 2H, J = 6.8), 3.52 (t, 1 H, J = 7.0), 3.57 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.75 (s, 2H), 6.03 (d, 1H, J = 2.9), 6.59 (br t, 1H, J = 6.8), 6.68 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.9), 6.80 (d, 1 H, J = 8.8), 6.85 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.8, 1.9), 7.27 (m, 1H), 7.60 (d, 1 H, J = 1.9); EIMS: m/z = 431.3 [M + H] + . Eiemplo 11 (3-hidroxi-2,2-dimet¡lprop¡l)am¡da de ácido 5-cloro-1 -(5-terbutil- 2-metoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico Se sometió a burbujeo durante 5 minutos cloruro de hidrógeno en una solución agitada de ácido 5-te rb ut i I-2-metoxibenzoico (5.00 g, 24.0 mmol) en metanol (100 ml) a una temperatura de 0°C, tiempo después del cual la solución se calentó bajo reflujo durante 17.5 horas. El reactor se enfrió, evaporó hasta secarse bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando éter dietílico como el eluente para producir éster metílico de ácido 5-terbutil-2-metoxibenzoico en la forma de un sólido color crema pálido (5.06 g, 95%). Se agregó en forma de gotas durante 10 minutos una solución de hidruro de aluminio de litio 1.0M en éter dietílico (27.0 ml, 27.0 mmol), a una solución de éster metílico de ácido 5-terbutil-2-metoxibenzoico (5.00 g, 22.4 mmol) en éter dietílico (90 ml) bajo nitrógeno, manteniendo la temperatura entre 0°C y 5°C. Cuando se completó la adición, la reacción se agitó a una temperatura de 20°C durante 3.5 horas, posteriormente se enfrió nuevamente a 0°C. La adición de agua (5 ml) destruyó cualquier reactivo en exceso y la filtración de la mezcla resultante a través de dicalita eliminó el residuo orgánico no deseado. Después de secar el filtrado resultante con sulfato de magnesio, la evaporación bajo presión reducida produjo (5-terbutil-2-metoxifenil)metanol en la forma de una goma color amarillo pálido (4.20 g, 21.6 mmol, 96%). Se agregó trifenilfosfina (5.84 g, 22.3 mmol) a una solución de (5-terbutil-2-metoxifenil)metanol (4.20 g, 21.8 mmol) en DCM anhidro (80 ml) y la mezcla se enfrió a una temperatura de 10°C. Se agregó tetrabromuro de carbono (7.39 g, 22.3 mmol) con agitación durante 10 minutos, y después de 30 minutos la temperatura se elevó a temperatura ambiente. La agitación continuó durante 17.5 horas cuando el solvente se disminuyó a 20 ml bajo presión reducida. La adición de heptano (80 ml) con agitación, dio como resultado la precipitación del óxido de trifenilfosfina, el cual se eliminó mediante filtración de la mezcla a través de dicalita. La evaporación del filtrado produjo una goma color paja, cuya purificación se logró mediante cromatografía sobre sílice utilizando heptano:DCM 81:1) como eluente para producir 2-bromometil-4-terbutil-1 -metoxibenceno en la forma de una goma clara (2.02 g, 36%).

Se agregó hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 0.154 g, 3.85 mmol) a una solución de éster etílico de ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico (0.70 g, 3.14 mmol) en formamida de dimetilo (8 ml) con agitación bajo nitrógeno, después de 1 hora a través de 2-bromometil-4-terbut¡l-1 -metoxibenceno (1.00 g, 3.89 mmol). Después de agitar durante 17 horas, la reacción se diluyó con agua 815 ml), se extractó en acetato de etilo (2x30 ml), se lavó con agua (2x30 ml) se secó con sulfato de magnesio y se evaporó hasta secarse bajo presión reducida. La purificación se logró mediante cromatografía sobre sílice utilizando DCM como el eluente para producir éster etílico de ácido 1 -(5-terbutil-2-metoxibencil)-5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico en la forma de un sólido color crema (1.18 g, 2.95 mmol, 94%). Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 4M (1.10 ml) a una solución de éster etílico de ácido 1 -(5-terbutil-2-metoxibencil)-5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico (1.13 g, 2.82 mmol) en etanol (15 ml), y la reacción se calentó a una temperatura de 45°C durante 3 horas. Después de concentrar la mezcla hasta 5.0 ml, se agregó una solución de HCl acuoso 2M (2.0 ml) para precipitar el producto en la forma de un sólido pálido el cual se filtró, lavó con agua (3 x 30 ml) y secó bajo vacío, produciendo ácido 1 -(5-terbutil-2-metoxibencil)-5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico (1.03 g, 2.77 mmol, 98%). Se agregaron clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (0.11 g, 0.57 mmol) seguido de hidrato de 1- hidroxibenzotriazol (0.08 g, 0.59 mmol) a una solución de ácido 1-(5-terbutil-2-metoxibencil)-5-cloro-1H-indol-2-carboxílico (0.20 g, 0.54 mmol) en DCM (10.0 ml) y después de agitar durante 10 minutos, se agregó 3-amino-2,2-dimetilpropan-1 -ol (67 mg, 0.65 mmol). Después de agitar durante 17.5 horas, se agregó agua (10 ml), las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con agua (3 x 15 ml) y se secó con sulfato de magnesio. La purificación se logró mediante cromatografía sobre sílice utilizando DCM:metanol (3:1) en la forma del eluente. La cristalización del producto crudo, produjo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (90 mg, 36%). ? RMN (400MHz, CDCI3) dH: 0.88 (s, 6H), 1.07 (s, 9H), 3.08 (d, 2H, J = 6.8), 3.25 (d, 2H, J = 7.0), 3.46 (t, 1 H, J = 7.0), 3.83 (s, 3H), 5.77 (s, 2H), 6.52 (m, 2H), 6.78 (d, 1H, J = 8.5), 6.85 (s, 1 H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.31 (d, 1H, J = 8.8), 7.60 (d, 1H, J = 8); EIMS: m/z = 457.1 [M + H]\ Eiemplo 12 ; (3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)amida de ácido 5-cloro-1 -(2-metoxi- 5-bromobencil)-1H-indol-2-carbox ílico El compuesto del título se preparó utilizando alcohol 2-metoxi-5-bromobencílico en una forma similar a la que se describe en el Ejemplo 11. ? RMN (400MHz, CDCI3) dH: 0.90 (s, 6H), 3.07 (br s, 2H), 3.25 (d, 2H, J = 6.6), 3.45 (br s, 1 H), 3.87 (s, 3H), 5.74 (s, 2H), 6.47 (d, 1 H, J = 2.5), 6.64 (t, 1H, J = 6.6), 6.75 (d, 1H, J = 8.8), 6.88 (s, 1 H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.27 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.5), 7.63 (br s, 1 H); EIMS: m/z = 481.0 [M + H] + . Eiemplo 13 (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amida de ácido 5-cloro-1 -(2-metoxi-5-metilbenc¡l)-1H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de ácido 5-metil-2-metoxibenzoico en una forma similar a la que se describe en el Ejemplo 11. ? RMN (400MHz, CDCI3) dH: 0.88 (s, 6H), 2.08 (s, 3H), 3.08 (d, 2H, J = 7.0), 3.25 (d, 2H, J = 6.8), 3.47 (m, 1 H), 3.83 (s, 3H), 5.73 (s, 2H), 6.30 (d, 1 H, J = 1.7), 6.55 (s, 1H), 6.76 (d, 1H, J = 8.3), 6.85 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H, J = 8.3, 1.7), 7.19 (dd, 1 H J = 8.8, 1.9), 7.29 (d, 1H, J = 8.8), 7.61 (d, 1H, J = 1.9); EIMS: m/z = 415.0 [M + H] + . Eiemplo 14 (2-hidroxi-ciclohexilmetil)amida de ácido trans-5-cloro-1 -(3-trifluorometoxibencil)-1H-indol-2-carboxilico El compuesto del título se preparó a partir de bromuro de 3-trifluorometoxibencilo y trans-2-aminometil-1 -ciciohexanol en una forma similar a la que se describe en el Ejemplo 1. ? RMN (400MHz, CDCI3) dH: 0.86-1.35 (m, 4H), 1.40-1.49 (m, 1 H), 1.63-1.70 (m, 2H), 1.70-1.77 (m, 1 H), 1.88-1.95 (m, 1H), 2.98 (ddd, 1H, J = 14.1, 5.5, 4.0), 3.06-3.15 (m, 2H), 3.99 (ddd, 1H, J = 13.8, 8.5, 3.5), 5.80, 5.83 (ABq, 2H, J = 16.5), 6.85 (s, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.93-6.98 (m, 2H), 7.04-7.08 (m, 1 H), 7.23-7.29 (m, 3H), 7.62 (br t, 1H, J = 1.4); EIMS: m/z = 481.2 [M + H], 503.0 [M + Na]\ Eiemplo 15 (3-isopropoxipropil)amida de ácido 5-cloro-1 -(3-trifluorometoxibencil)-1H-¡ndol-2-carboxílico El compuesto del titulo se preparo a partir de bromuro de 3-tr?fluorometox?benc?lo y 3-?sopropox?prop?lam?na de etilo en una forma similar a la que se describe en el Ejemplo 1 ? RMN (400MHz CDCI3) dH 1 19 (s, 3H), 1 21 (s, 3H), 1 85 (quint, 2H, J = 5 8), 3 51- 3 63 (m, 5H), 5 84 (s, 2H), 6 83 (s, 1H), 6 91 (br s, 1 H), 6 96 (br d, 1H, J = 7 9), 7 06 (d br t, 1H, J = 7 9, 1 3), 7 20 (s, 1 H), 7 21 (s, 1H), 7 26 (t, 1H, J = 7 9), 7 32 (br t, 1H), 7 62 (t, 1H, J = 1 3), EIMS m/z = 469 5 [M + H] + Eiemplo 16 (l-h?drox?-c?clohex?lmet?l)am?da de ácido 5-cloro-1 -(3-tr?fluorometox?benc?l)-1H-?ndol-2-carbox?l?co El compuesto del titulo se preparó a partir de bromuro de 3-tr?fluorometox?benc?lo y clorhidrato de 1 -am?nomet?l-1 -ciclohexanol en una forma similar a la que se describe en el Ejemplo 1 ? RMN (400MHz, MeOD) dH 1 22-1 67 (m, 10H), 3 34 (br s, 2H), 5 85 (s, 2H), 6 91 (br s, 1H), 7 00 (br d, 1H, J = 8 0), 7 10 (br d, 1H, J = 8 0), 7 13 (s, 1 H), 7 23 (dd, 1H, J = 8 8, 2 0), 7 32 (t, 1 H, J = 8 0), 7 42 (d 1H, J = 8 8), 7 67 (d, 1H, J = 2 0), EIMS: m/z = 481.3 [M + H] + . Eiemplo 17 (3-hidroxi-3-meti!buti!)am¡da de ácido 5-cloro-1-(3- trif!uorometoxibenc¡!)-1H-indo!-2-carboxí!ico Se agregó en forma de gotas una solución de bromuro de magnesio de metilo 3:0 M en éter dietílico (0.5 ml, 1.50 mmol) en forma de gotas a una solución de éster etílico de ácido 3-{[5- cloro-1-(3-trifluorometoxibencil)-1H-indol-2- carbonil]amino}propiónico (ejemplo 15) (200 mg, 0.42 mmol) en THF (4 ml) bajo nitrógeno, manteniendo la temperatura entre 0 y 5°C. Después de agitar a una temperatura de 0°C durante 2 horas, la reacción se extinguió vertiendo lentamente la mezcla de reacción en agua (2.0 ml). Los solventes volátiles posteriormente se eliminaron bajo presión reducida y el residuo acuoso se filtró. La purificación se logró mediante ! cromatografía sobre sílice utilizando heptano:acetato de etilo (9:1 seguido de 4:1) como eluente para producir (3-hidroxi-3- metilbutil)amida de ácido 5-cloro-1 -(3-trifluorometoxibencil)-1 H- indol-2-carboxílico en la forma de un sólido color crema (28 mg, 15%).

? RMN (400MHz, CDCI3) dH: 1.31 (s, 6H), 1.56 (t, 2H, J = 6.2), 3.57 (q, 2H, J = 6.2), 5.83 (s, 2H), 6.82 (s, 1 H), 6.92 (br s, 1H), 6.96 (d, 1H, J = 8.0), 7.05 (d, 1H, J = 8.0), 7.20 (m, 2H), 7.25 (t, 1 H, J = 7.9), 7.29 (t, 1H, J = 8.0), 7.60 (t, 1H, J = 1.3); EIMS: m/z = 455.2 [M + H]\ Eiemplo 18 (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amida de ácido 5-ciano-1 -(2,5-dimetilbencil)-1H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de 2-clorometil-1 ,4-dimetilbenceno y 5-ciano-1 H-indol-2-carboxílico (preparado de acuerdo con el método en la literatura, ver por ejemplo, el documento WO 199639384, páginas 100-101 y la Patente EP 0,655,439-A2, páginas 34, 48-49) en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 1. ? RMN (DMSO-d6) dH: 0.72 (s, 6H), 1.98 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.03 (d, 2H, J = 5.7), 3.07 (d, 2H, J = 6.3), 4.47 (t, 1 H, J = 5.7), 5.81 (s, 2H), 5.88 (s, 1 H), 6.89 (d, 1H, -J = 7.5), 7.06 (d, 1 H, J = 7.5), 7.31 (s, 1H), 7.56 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.3), 7.59 (d, 1 H, J = 8.5) 8.59 (t, 1H, J = 6.3); EIMS: m/z = 390.0 [M + H] + .

Eiemplo 19 (3-hidroxi-2,2-dimetilprop¡l)am¡da de ácido 5-ciano-1 -(2-metoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico Se preparó el compuesto del título a partir de cloruro de 2-metoxibencilo en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 18. ? RMN (400MHz, CDCI3) dH: 0.89 (s, 6H), 3.11 (s, 2H), 3.27 (d, 2H, J = 6.5), 3.86 (s, 3H), 5.81 (s, 2H), 6.49 (d, 1 H, J = 7.5), 6.66 (br t, 1 H, J = 6.5), 6.74 (t, 1 H, J = 1.5), 6.87 (d, 1H, J = 8.2), 6.97 (s, 1 H), 7.19 (dt, 1H, J = 7.5, 1.5), 7.43 (d, 1 H, J = 8.6), 7.46 (dd, 1H, J = 8.6, 1.4), 8.00 (s, 1H); EIMS: m/z = 392.3 [M + H] + . Eiemplo 20 (3-hidroxi-2,2-dimet¡lprop¡l)amida de ácido 5-ciano-1 -(3.5-dimetilbencil)-1H-indol-2-carboxílico Se preparó el compuesto del título utilizando bromuro de 3,5-dimetilbencilo en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 18. ? RMN (400MHz, CDCI3) dH: 0.89 (s, 6H), 2.21 (s, 6H), 3.12 (d, 2H, J = 6.8), 3.28 (d, 2H, J = 6.3), 3.32 (t, 1 H, J = 6.8), 5.74 (s, 2H), 6.64 (br s, 2H), 6.68 (t, 1H, J = 6.3), 6.85 (br s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H, J = 8.8), 7.49 (dd, J = 8.8, 1.5), 8.02 (br s, 1 H); EIMS: m/z = 390.4 [M + H] + . Eiemplo 21 (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amida de ácido 5-ciano-1 -(4-fluoro-bencil)-1H-¡ndol-2-carboxilico Se preparó el compuesto del título utilizando bromuro de 4-fluorobencilo en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 18. ? RMN (400MHz, CDCI3) dH: 0.91 (s, 6H), 3.19 (s, 2H), 3.29 (d, 2H, J = 6.3), 5.78 (s, 2H), 6.76 (br t, 1 H, J = 6.3), 6.90-7.00 (m, 3H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.43 (d, 1H, J = 8.6, 1.5), 7.50 (dd, 1 H, J = 8.6, 1.5), 8.02 (br s, 1H); EIMS: m/z = 380.3 [M + H] + .

Eiemplo 22 (3-hidroxi-2,2-dimet¡lpropil)amida de ácido 5-ciano-1 -(2-metoxi- 5-tr¡fluorometoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico Se preparó el compuesto del titulo utilizando bromuro de bromuro de 2-metoxi-5-trifluorometoxi-bencilo en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 18. ? RMN (400MHz, CDCI3): dH: 0.90 (s, 6H), 3.13 (s, 2H), 3.28 (d, 2H, J = 6.5), 3.89 (s, 3H), 5.82 (s, 2H), 6.28 (d, 1 H, J = 1.8), 6.80 (br t, 1H, J = 6.5), 6.86 (d, 1 H, J = 8.9), 7.01 (s, 1 H), 7.05 (dd, 1 H, J = 8.9, 1.8), 7.40 (d, 1 H, J = 8.8), 7.48 (dd, 1 H, J = 8.8, 1.3), 8.02 (br s, 1 H); EIMS: m/z = 476.0 [M + H] + . Eiemplo 23 (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amida de ácido 5-ciano-1 -(3-trifluorometoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico Se preparo el compuesto del titulo utilizando bromuro de 3-tr?fluorometox?benc?lo en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 18 ? RMN (400MHz, CDCI3) dH 0 90 (s, 6H), 3 18 (s, 2H), 3 29 (d, 2H, J = 6 2), 5 84 (s, 2H), 6 80 (br t, 1 H, J = 6 2), 6 84 (br s, 1 H), 6 99 (br d, 1 H, J = 7 9), 7 01 (s, 1 H), 7 08 (br d, 1 H, J = 7 9), 7 29 (t, 1 H, J = 7 9), 7 40 (d, 1H, J = 8 7), 7 50 (dd, 1 H , J = 8 7, 1 4), 8 03 (d, 1H, J = 1 4), EIMS m/z = 446 0 [M + H] + Ejemplo 24 (3-h?drox?-2,2-d?met?lprop?l)am?da de acido 5-c?ano-1 -(2,5-d?clorobenc?l)-1H-?ndol-2-carbox?l?co Se preparó el compuesto del título utilizando bromuro de 2,5-d?clorobenc?lo en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 18 ? RMN (400MHz, CDCI3) dH 0 93 (s, 6H), 3 01 (t, 1 H, J = 6 4), 3 23 (d, 2H, J = 6 4), 3 28 (d, 2H, J = 6 2), 5 88 (s, 2H), 6 37 (d, 1 H, J = 2 4), 6 91 (br t 1 H, J = 6 2), 7 06 (s, 1 H), 7 16 (dd, 1 H, J = 6 0, 2 4), 7 31 (d, 1H, J = 8 4), 7 34 (d, 1H, J = 8 4), 7 50 (dd, 1H, J = 8 5, 2 4), 8 05 (br s, 1 H), EIMS: m/z = 430.0, 432.4 [M + H] + . Eiemplo 25 (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)am¡da de ácido 5-ciano-1 -(3-fluoro- 5-trifluorometilbencil)-1H-indol-2-carboxílico Se preparó el compuesto del título utilizando bromuro de 3-fluoro-5-trifluorometilbencilo en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 18. ? RMN (400MHz, CDCI3) dH: 0.94 (s, 6H), 2.92 (t, 1 H, J = 6.2), 3.25 (d, 2H, J = 6.5), 3.31 (d, 2H, J = 6.5), 5.29 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 6.10 (dd, 1 H, J = 9.3, 1.8), 6.90-7.04 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.48 (d, 1 H, J = 8.7), 7.72 (m, 1H), 8.07 (s, 1H); EIMS: m/z = 448.0 [M + H] + . Ejemplo 26 (3-hidroxi-2,2-d¡met¡lpropil)amida de ácido 5-ciano-1-(2-metilbencil)-1H-indol-2-carboxílico Se preparó el compuesto del título utilizando bromuro de 2-metilbencilo en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 18. ? RMN (400MHz, CDCI3) 6H: 0.84 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 3.01 (d, 2H, J = 5.8), 3.10-3.19 (m, 1H), 3.22 (d, 2H, J = 6.5), 5.80 (s, 2H), 6.13 (d, 1H, J = 7.5), 6.66 (br s, 1H), 6.93 (t, 1H, J = 7.5), 7.01 (s, 1 H), 7.12 (t, 1 H, J = 7.5), 7.19 (d, 1 H, J = 7.5), 7.31 (d, 1 H, J = 8.7), 7.46 (dd, 1 H, J = 8.7, 1.5), 8.04 (br s, 1 H); EIMS: m/z = 376.5 [M + H] + . Eiemplo 27 (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)am¡da de ácido 5-ciano-1 -(2- trifluorometoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico Se preparó el compuesto del título utilizando bromuro de 2-(trifluorometoxi)bencilo en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 18. ? RMN (400MHz, CDCI3) dH: 0.92 (s, 6H), 3.01 (t, 1 H, J = 6.5), :3.22 (d, 2H, J = 6.5), 3.30 (d, 2H, J = 6.5), 5.90 (s, 2H), 6.59 :(d, 1 H, J = 8.2), 6.82 (ddd, 1H, J = 8.2, 6.0, 2.8), 7.01 (S, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 7.28 (m, 3H), 7.47 (dd, 1H, J = 8.7, 1.5), 8.03 (br s, 1H); EIMS: m/z = 446.0 [M + H] + . Eiemplo 28 (3-hidroxi-2,2-d¡metilpropil)amida de ácido 5-ciano-1 -(2-fluoro- 3-metilbencil)-1H-indol-2-carboxílico Se preparó el compuesto del título utilizando bromuro de 2-fluoro-3-metilbencilo en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 18. ? RMN (400MHz, CDCI3) dH: 0.92 (s, 6H), 2.26 (d, 3H, J = 1.5), 3.21 (s, 2H), 3.31 (d, 2H, J = 6.4), 5.87 (s, 2H), 6.58 (br t, 1 H, J = 7.3), 6.80 (br t, 1 H, J = 6.4), 6.85 (t, 1 H, J = 7.5), 6.98 (s, 1 H), 7.05 (t, 1 H, J = 7.3), 7.43 (d, 1H, J = 8.7), 7.48 (dd, 1 H, J = 8.7, 1.4), 8.00 (s, 1H); EIMS: m/z = 394.0 [M + H]\ Eiemplo 29 (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amida de ácido 5-ciano-1 -(2-bromobencil)-1H-indol-2-carboxíl¡co Se preparó el compuesto del título utilizando bromuro de 2-bromobencilo en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 18. ? RMN (400MHz, CDCI3): dH: 0.91 (s, 6H), 3.17 (d, 2H, J = 5.2), 3.18 (s, 1 H), 3.28 (d, 2H, J = 6.5), 5.88 (s, 2H), 6.30 (m, 1 H), 6.83 (m, 1H), 7.05 (s, 1 H), 7.08 (m, 2H), 7.30 (d, 1 H, J = 8.8), 7.47 (d, 1 H, J = 8.5), 7.60 (d, 1H, J = 7.2), 8.05 (s, 1 H); EIMS: m/z = 440.0, 442.0 [M + H] + . Eiemplo 30 (3-hidrox¡-2,2-d¡metilprop¡l)amida de ácido 5-ciano-1 -(3,5-dimetoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico Se preparó el compuesto del título utilizando bromuro de 3,5-dimetoxibencilo en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 18. ? RMN (400MHz, CDCI3) dH: 0.90 (s, 6H), 3.13 (d, 2H, J = 6.7), 3.31 (d, 2H, J = 6.6), 3.35 (t, 1 H, J = 6.7), 3.70 (s, 6H), 5.75 (s, 2H), 6.15 (d, 2H, J = 2.2), 6.31 (t, 1 H, J = 2.3), 6.74 (br t, 1 H, J = 6.6), 6.98 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 8.7), 7.48 (dd, 1H, J = 8.7, 1.5), 8.00 (br s, 1 H); EIMS: m/z = 422.1 [M + H]\ Eiemplo 31 (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amida de ácido 5-ciano-1 -(3- difluorometoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico Se preparó el compuesto del título utilizando bromuro de 3-(difluorometoxi)bencilo en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 18. ? RMN (400MHz, CDCI3) dH: 0.90 (s, 6H), 3.10-3.18 (m, 2H), 3.18-3.22 (m, 1 H), 3.28 (d, 2H, J = 7.2), 5.82 (s, 2H), 6.46 (t, 1H, J = 73.8), 6.75-6.80 (m, 2H), 6.87 (br d, 1H, J = 8.0), 6.98 (dd, 1 H, J = 8.0, 2.0), 7.01 (s, 1H), 7.25 (t, 1H, J = 8.0), 7.41 (d, 1 H, J = 8.4), 7.51 (dd, 1 H, J = 8.8, 1.6), 8.04 (br s, 1H); EIMS: m/z = 428.1 [M + H] + . Eiemplo 32 (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amida de ácido 5-ciano-1 -quinolin-8-lil-met¡l-1H-indol-2-carboxílico Se preparó el compuesto del título utilizando bromuro de 8-(bromometil)quinolina en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 18. ? RMN (400MHz, CDCI3) dH: 0.90 (s, 6H), 3.16-3.20 (m, 2H), 3.22-3.26 (m, 1 H), 3.30 (d, 2H, J = 6.5), 6.49 (s, 2H), 7.00 (d, 1H, J = 7.1), 7.04 (s, 1 H), 7.13 (br t, 1 H, J = 6.5), 7.33-7.45 (m, 3H), 7.47 (dd, 1H, J = 8.3, 4.3), 7.73 (d, 1H, J = 8.3), 8.01 (br s, 1 H), 8.18 (dd, 1H, J = 8.3, 1.8), 8.97 (dd, 1 H, J = 4.3, 1.8); EIMS: m/z = 413.1 [M + H] + . Eiemplo 33 (2-hidroxi-ciclohexilmetil)amida de ácido trans-5-ciano-1 -(3,5- dimetoxibenc¡l)-1H-indol-2-carboxil¡co Se preparó el compuesto del título utilizando bromuro de 3,5-dimetoxibencilo y trans-2-aminometil-1 -ciciohexanol en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 18. ? RMN (400MHz, CDCI3) dH: 0.95-1.33 (m, 3H), 1.39-1.48 (m, 1 ?), 1.62-1.77 (s, 3H), 1.87- 1.94 (m, 1H), 2.94-3.01 (m, 1 H), 3.05-3.12 (m, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.96-4.04 (m, 1 H), 5.73, 5.80 (ABq, 2H, J = 16.3), 6.15 (d, 2H, J = 2.3), 6.30 (t, 1 H, J = 2.3), 6 95 (s, 1 H), 7 01 (m, 1 H), 7 42 (d, 1H, J = 8 8), 7 47 (dd, 1H, J = 8 8, 1 5), 7 99 (m, 1 H), EIMS m/z = 447 7 [M + H] + Eiemplo 34 (2-h?drox?-c?c!ohex?!met?!)am?da de ácido trans-5-c?ano-1 -(3-tr?f!uorometox?benc?!)-1H-?ndo!-2-carbox?!?co Se preparó el compuesto del título utilizando bromuro de 3-(tr?fluorometox?)benc?lo y trans-2-am?nomet?l-1 -ciclohexanol en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 18 ? RMN (400MHz, MeOD) dH 0 80-1 82 (m, 8H), 1 14 (br t, 2H), 3 01-3 09 (m, 1H), 3 14- 3 23 (m, 1 H), 3 50 (m, 1H), 4 66 (d, 1H, J = 5 0), 5 94 (s, 2H) 7 03 (s, 1 H), 7 05 (br d, 1 H, J = 8 2), 7 22 (br d, 1H, J = 8 2), 7 40 (t, 1H, J = 8 2), 7 60 (dd, 1 H, J = 8 8, 1 4), 7 80 (d, 1H, J = 8 8), 8 30 (d, 1 H, J = 1 4), 8 66 (tr, 1 H, J = 5 9), EIMS m/z = 472 0 [M + H] + Eiemplo 35 (2-h?drox?-c?clohex?lmet?l)am?da de ácido trans-5-c?ano-1 -[3-bromobenc?ll-1H-?ndol-2-carbox?l?co Se preparó el compuesto del título utilizando bromuro de 3-bromobencilo y trans-2-aminometil-1 -ciciohexanol en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 18. ? RMN (400MHz, MeOD) dH: 0.97 (m, 1 H), 1.23 (m, 3H),1.42 (m, 1 H), 1.66 (m,3H), 1.90 (m, 1H), 3.03 (m, 1 H), 3.34-3.40 (dd, 1H, J = 13.6, 4.0), 3.48-3.55 (dd, 1 H, J = 13.6, 6.6), 5.80-5.91 (dd, 2H, J = 24.4, 16.4), 6.99 (d, 1H, J = 8.3), 6.99 (d, 1 H, J = 8.3), 7.15 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.36 (d, 1 H, J = 7.8), 7.54 (dd, 1H, J = 8.6, 1.5), 7.64 (d, 1H, J = 8.6), 8.13 (m, 1 H); EIMS: m/z = 466.2 [M-H]\ Eiemplo 36 (3-h¡droxi-2,2-d¡metilprop¡!)amida de ácido 5-ciano-1 -(3,5-diclorobencil)-1H-indol-2-carboxi ico El bromuro de 3,5-diclorobencilo preparado a partir de alcohol 3,5-d?clorobenc?l?co en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 11, se utilizo para preparar el compuesto del título en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 18 ? RMN (400MHz, MeOD) dH 0 88 (s, 6H), 3 19 (s, 2H), 3 24 (s, 2H), 5 85 (s, 2H), 6 97 (m, 2H), 7 25 (br s, 1 H), 7 29 (t, 1H, J = 1 9), 7 56 (dd, 1H, J = 8 7, 1 9), 7 63 (d, 1H, J = 8 7), 8 15 (br s, 1 H), EIMS m/z = 412 1, 414 1 [M-OH] + Ejemplo 37 (3-h?drox?-2,2-d?met?lprop?l)am?da de acido 5-c?ano-1 -(5-cloro-2-metox?benc?l)-1H-?ndo!-2-carbox?!?co El bromuro de 5-cloro-2-metox?benc?lo preparado a partir de alcohol 5-cloro-2-metox?benc?l?co en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 11 se utilizó para preparar el compuesto del titulo en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 18 ? RMN (400MHz, MeOD) dH 0 87 (s, 6H), 3 14 (s, 2H), 3 22 (s, 2H), 3 84 (s, 3H), 5 80 (s, 2H), 6 41 (d, 1H, J = 2 8), 6 94 (d, 1H, J = 8 8), 7 18 (dd, 1 H J = 8 8, 2 5), 7 19 (s, 1 H), 7 52 (dd, 2H, J = 8.8, 1.5), 7.57 (d, 1H, J = 8.8), 8.12 (br s, 1 H); EIMS: m/z = 426.0 [M + H] + . Eiemplo 38 (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amida de ácido 5-ciano-1 -(5-bromo- 2-fluorobencil)-1H-indol-2-carboxílico El bromuro de 5-bromo-2-fluorobencilo preparado a partir de alcohol 5-bromo-2-fluorobencílico en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 11, se utilizó para preparar el compuesto del titulo en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 18. ? RMN (400MHz, CDCI3) dH: 0.95 (s, 6H), 3.16-3.22 (m, 1H), 3.26 (d, 2H, J = 5.8), 3.34 (d, 2H, J = 6.5), 5.87 (s, 2H), 6.86 ',(br t, 1H, J = 6.5), 6.90-6.94 (m, 1 H), 6.97 (t, 1H, J = 8.8), 7.02 (s, 1H), 7.31-7.37 (m, 1 H), 7.42 (d, 1 H, J = 8.7), 7.54 (d, 1 H, J = 8.7), 8.05 (br s, 1H); EIMS: m/z = 458.3, 460.3 [M + H] + . Eiemplo 39 (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amida de ácido 5-ciano-1 -(5-bromo- 2-metoxibencil)-1H-indol-2-carbo ilico El bromuro de 5-bromo-2-metoxibencilo preparado a partir de alcohol 5-bromo-2-metoxibencílico en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 11, se utilizó para preparar el compuesto del título en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 18. ? RMN (400MHz, CDCI3) dH: 0.90 (s, 6H), 3.12 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.29 (d, 2H, J = 6.4), 3.86 (s, 3H), 5.78 (s, 2H), 6.55 (d, 1 H, J = 2.1), 6.73 (br t, 1 H, J = 6.4), 6.76 (d, 1 H, J = 8.7), 7.00 (s, 1 H), 7.30 (dd, 1 H, J = 6.5, 2.1), 7.40 (d, 1H, J = 8.6), 7.49 (dd,1H, J = 8.6, 1.3), 8.03 (br s, 1 H); EIMS: m/z = 470.3, 472.3 [M + H] + . Eiemplo 40 (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amida de ácido 5-ciano-1 -(2,3-dimetoxi-5-bromobencil)-1H-indol-2-carboxílico El bromuro de 2,3-dimetoxi-5-bromobencilo preparado a partir de ácido 5-bromo-2,3-dimetoxibenzoico en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 11, se utilizó para preparar el compuesto del título en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 18. ? RMN (400MHz, CDCI3) dH: 0.93 (s, 6H), 3.15 (s, 2H), 3.30 (d, 2H, J = 6.5), 3.85 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.83 (s, 2H), 6.30 (d, 1 H, J = 2.2), 6.80 (t, 1H, J = 6.5), 6.91 (d, 1H, J = 2.2), 7.01 (s, 1 H), 7.40 (d, 1 H, J = 8.6), 7.48 (dd, 1 H, J = 8.6, 1.4), 8.02 (br s, 1 H); EIMS: m/z = 500.1, 502.1 [M + H]\ Eiemplo 41 (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amida de ácido 5-ciano-1 -(5-terbutil-2-metoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico El bromuro de 5-terbutil-2-metoxibencilo preparado a partir de ácido 5-terbutil-2-metoxibenzoico en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 11, se utilizó para preparar el compuesto del título en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 18. ? RMN (400MHz, CDCI3) dH: 0.90 (s, 6H), 1.08 (s, 9H), 3.10 (d, 2H, J = 6.3), 3.27 (d, 2H, J = 6.5), 3.44 (t, 1 H, J = 6.3), 3.82 (s, 3H), 5.81 (s, 2H), 6.57 (d, 1H, J = 2.4), 6.67 (br t, 1H, J = 6.5), 6.79 (d, 1H, J = 8.5), 6.98 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H, J = 8.5, 2.4), 7.46 (dd, 1 H, J = 8.8, 1.5) 7.49 (d, 2H, J = 8.8), 8.00 (br s, 1 H); EIMS: m/z = 448.3 [M + H] + . Eiemplo 42 (3-hidroxi-2,2-dimet¡lprop¡l)amida de ácido 5-ciano-1 -(2-metoxi- 5-metilbencil)-1H-indol-2-carboxílico El bromuro de 2-metoxi-5-metilbencilo preparado a partir de ácido 2-metoxi-5-metilbenzoico en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 11, se utilizó para preparar el compuesto del título en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 18. ? RMN (400MHz, CDCI3) dH: 0.90 (s, 6H), 2.09 (s, 3H), 3.13 (d, 2H, J = 6.6), 3.25-3.32 (m, 3H, J = 6.5), 3.81 (s, 3H), 5.77 (s, 2H), 6.38 (d, 1 H, J = 1.8), 6.65 (br t, 1 H, J = 6.6), 6.76 (d, 1H, J = 8.5), 6.96-7.01 (m, 2H), 7.45-7.46 (m, 2H), 8.03 (t, 1H, J = 1.3); EIMS: m/z = 406.5 [M + H] + .

Eiemplo 43 (3-hidroxi-2,2-d¡metilpropil)amida de ácido 5-ciano-1 -f3-(2-metoxietoxi)bencill-1H-¡ndol-2-carboxíl¡co Se calentaron a una temperatura de 60°C durante 3 horas, alcohol 3-hidroxibencílico (3.76 g, 30 mmol), éter 2-bromoetilmetílico (8.0 ml, 85 mmol) y carbonato de cesio (14.7 g, 45 mmol). La reacción se diluyó con agua, se extractó (3x) con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio. La solución se filtró, se concentró y purificó mediante cromatografía de sílice (DCM seguido de DCM/MeOH 19:1, posteriormente 9:1) para producir [3-(2-metoxietoxi)fenil]metanol en la forma de un aceite color naranja (3.92 g, 72%). El 1 -bromometil-3-(2-metoxietoxi)benceno, preparado a partir de [3-(2-metoxi-etoxi)fenil]metanol en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 11, se utilizó para preparar el compuesto del título en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 18. ? RMN (400MHz, CDCI3) dH: 0.89 (s, 6H), 3.15 (d, 2H, J = 6.8), 3.27 (d, 2H, J = 6.8), 3.33 (t, 1 H, J = 6.8), 3.40 (s, 3H), 3.66-3.70 (m, 2H), 3.99-4.03 (m, 2H), 5.78 (s, 2H), 6.55 (br s, 1 H), 6 65 (d, 1H, J = 7 8), 6 75-6 78 (m, 2H), 6 97 (s, 1 H), 7 17 (t, 1H, J = 7 9), 7 41 (d, 1H, J = 8 8), 7 48 (dd, 1 H, J = 8 8, 1.2), 8 00 (br s, 1 H), EIMS m/z = 436 5 [M + H] + Eiemplo 44 (3-h?drox?-2,2-d?met?lprop?l)am?da de ácido 5-c?ano-1 -(3-?sopropox?benc?l)-1H-?ndol-2-carboxíl?co Una mezcla de alcohol 3-h?drox?bencíl?co (2 00 g, 0 014 mol), 2-yodopropano (2 4 ml, 8 29 mmol), carbonato de cesio (8 00 g, 0 0246 mol) en DMF (10 ml) se calentó a una temperatura de 85°C durante 8 horas La reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extractó con DCM (30ml) y esto se lavó con agua (2x30 ml) El producto se cromatografió sobre sílice utilizando DCM metanol (19 1) para producir alcohol 3-isopropoxibencílico (1 70 g, 73%) en la forma de un líquido color naranja El bromuro de 3-?sopropox?benc?lo, preparado a partir de alcohol 3-?sopropox?benc?l?co en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 11, se utilizó para preparar el compuesto del título en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 18. ? RMN (400MHz, MeOD) dH: 0.87 (s, 6H), 1.19 (d, 6H, J = 6.0), 3.17 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 4.43 (sept, 1 H, J = 6.0), 5.81 (s, 2H), 6.48 (s, 1 H), 6.58 (d, 1 H, J = 8.2), 6.72 (d, 1H, J = 8.2), 7.12 (t, 1 H, J = 8.2), 7.18 (s, 1 H), 7.51 (dd, 1 H, J = 8.6, 1.5), 7.62 (d, 1H, J = 8.6), 8.12 (br s, 1 H); EIMS: m/z = 420.4 [M + H] + . Eiemplo 45 (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amida de ácido 5-ciano-1 -(3-oxazol- 5-il-bencil)-1H-indol-2-carboxílico A una solución de isoftalaldehído (1.77 g, 13.0 mmol) en EtOH (30 ml) a una temperatura de 0°C, se le agregó borohidruro de sodio (135 mg, 3.5 mmol). La reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante 1 hora. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de sílice utilizando DCM seguido de DCM:MeOH (19:1) para producir 3-hidroximetil-benzaldehído (1.14 g, 64%) en la forma de un aceite color amarillo. Se sometieron a reflujo a una temperatura de 85°C durante 1 hora 3-hidroximetil-benzaldehído (1.14 g, 8.35 mmol), isocianuro de tosilmetilo (2 47 g, 12 5 mmol) y carbonato de potasio (1 75 g, 12 5 mmol) en metanol (25 ml) La reacción se concentró, el residuo se disolvió en DCM/agua y se separó utilizando un tubo de filtro hidrofóbico. La fase orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía de sílice utilizando DCM seguido de DCM MeOH (19 1) para producir (3-oxazol-5-?l-fen?l)metanol (1 32 g, 90%) en la forma de un aceite color naranja El 5-(3-bromomet?lfen?l)oxazol, preparado a partir de 3-(oxazol-5-?l-fen?l)metanol en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 11, se utilizo para preparar el compuesto del título en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 18 ? RMN (400MHz, CDCI3) dH 0 89 (s, 6H), 3 15-3 25 (m, 3H), 3 30 (d, 2H, J = 6 0), 5 87 (s, 2H), 6 81 (br t, 1H, J = 6 0), 6 99 (d, 1 H, J = 7 9), 7 02 (s, 1 H), 7 29 (s, 1 H), 7 32 (t, 1 H, J = 7 9), 7 39 (br s, 1 H), 745 (d, 1H, J = 84), 748-7 55 (m, 2H), 7 87 (s, 1H), 8 03 (br s, 1 H), EIMS m/z = 429 3 [M + H] + Eiemplo 46 (3-h?drox?-2,2-d?met?lprop?l)am?da de ácido 5-c?ano-1 -(3-?m?dazol-1-?l-benc?l)-1H-?ndol-2-carboxíl?co Se sometieron a reflujo a una temperatura de 175°C durante 6 horas, 3-yodobencilalcohol (5.17 g, 21.0 mmol), ¡midazol (1.73 g, 25.2 mmol), carbonato de potasio (3.78 g, 27.3 mmol), polvo de cobre (0) (275 mg, 4.33 mmol) y fluoruro de potasio (260 mg, 4.44 mmol) en DMF (30 ml). La reacción se filtró, el sólido se lavó con DCM y el lavado y el filtrado se concentraron. La purificación mediante cromatografía de sílice utilizando DCM seguido de DCM:MeOH (15:1 posteriormente 10:1), produjo (3-imidazol-1 -il-fenil)metanol en la forma de un aceite color naranja (3.17 g, 72%). Se agregó cloruro de tionilo (4.0 ml, 54.0 mmol) a una solución de (3-imidazol-1 -il-fenil)-metanol (3.17 g, 17.0 mmol) en DMF (50 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. El solvente se evaporó, el residuo se diluyó icón DCM y se lavó con agua, se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso (pH 9-10) y posteriormente se extractó con DCM (3x). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para producir 1 -(3-clorometil-fenil)-1 H-imidazol en la forma de un aceite color naranja (5.3 g, crudo contaminado con DMF). El compuesto del título se preparó utilizando 1-(3- clorometilfenil)-1 H-imidazol crudo en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 18. ? RMN (400MHz, CDCI3) dH: 0.90 (s, 6H), 3.18 (s, 2H), 3.30 (d, 2H, J = 6.4), 5.89 (s, 2H), 6.97 (br t, 1H, J = 6.4), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.09 (br s, 1 H), 7.15 (br s, 1 H), 7.20 (br s, 1 H), 7.22- 7.27 (m, 1 H), 7.38 (t, 1H, J = 7.8), 7.43 (d, 1 H, J = 8.9), 7.52 (dd, 1H, J = 8.9, 1.4), 7.75 (br s, 1 H), 8.04 (br s, 1 H); EIMS: m/z = 428.3 [M + H]\ Eiemplo 47 (2-hidroxi-ciclohexilmetil)am¡da de ácido trans-5-ciano-1 -f3-(4-metilpiperazin-1-¡l)-benc¡n-1H-indol-2-carboxíl¡co Una mezcla de (2-hidroxi-ciclohexilmetil)amida de ácido 5-ciano-1-[3-bromobencil]-1 H-indol-2-carboxílico (preparado utilizando bromuro de 3-bromobencilo y 3-amino-2,2-dimetil-1 -propanol en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 35) (0.250 g, 0.54 mmol), tris- (dibencilidenacetona)dipaladio (125 mg, 0.014 mmol), 2-(diciclohexilfosfina)bifen¡lo (9.6 mg, 0.027 mmol), fosfato de potasio (1.44 g, 0.82 mmol), y N-metilpiperazina (64 mg, 0.64 mmol) en 1 ,2-dimetoxieta no (3 ml), se calentaron en un frasco de reacción sellado a una temperatura de 100°C bajo nitrógeno durante 30 horas Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de dicalita y el filtrado resultante se evaporo hasta secarse La purificación se cumplió mediante cromatografía sobre sílice, utilizando DCM metanol (19 1) como el eluente, para producir el compuesto del título (0 021 g, 8%) ? RMN (400MHz MeOD) dH 0 97 (m, 1H), 1 20 (m, 3H) 1 42 (m, 1H), 1 65 (m, 3H), 1 89 (m, 1H), 2 31 (s, 3H), 2 55 (t, 4H, J = 5 0), 3 03 (m 1H), 3 08 (t, 4H, J = 5 0), 3 34 (d, 1H, J = 4 0), 3 37 (d, 1 H, J = 4 2), 3 53 (q, 1H, J = 6 5), 5 80 (dd, 2H, J = 23 6, 16 0), 6 47 (d, 1H, J = 7 5), 6 59 (m, 1H), 6 81 (dd, 1 H, J = 8 0), 7 14 (s, 1 H), 7 46 (dd, 1 H , J = 8 8 , 1 8) , 7 64 (d, 1H, J = 8 5), 8 10 (m, 1 H), EIMS m/z 486 2 [M + H] + Eiemplo 48 (1 -h?drox?met?l-2-met?lprop?l)am?da de acido (S)-( + )-5-c?ano-1 -(3-tr?fluorometox?benc?l)-1H-?ndol-2-carbox?l?co El compuesto del titulo se preparo utilizando ácido 5-c?ano-1-(3-tr?fluorometox?benc?l)-1H-?ndol-2-carbox?l?co [preparado a partir de bromuro de 3-(tr?fluorometox?)benc?lo y 5-c?ano?ndol-2-carbox?lato de etilo] y (S)-( + )-2-am?no-3-met?l-1 -butanol en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 11 ? RMN (400MHz! MeOD) dH 0 89 (d, 3H, J = 7 0), 0 95 (d, 3H, J = 6 8), 1 93 (oct, 1H, J = 6 8, 7 0), 3 63 (dd, 1H, J = 11 4, 6 5), 3 69 (dd, 1H, J = 11 4, 44), 3 85 (ddd, 1H, J = 11 4, 6 8, 4 5), 5 85, 5 93 (ABq 2H, J = 16 3), 6 96 (br s, 1H), 7 05 (br d, 1H, J = 7 9), 7 11 (br d, 1 H, J = 7 9), 7 28 (s, 1 H), 7 34 (t, 1H, J = 7 9), 7 52 (dd, 1H, J = 8 8, 1 5), 7 62 (d, 1H, J = 8 8), 8 14 (br s, 1 H), EIMS m/z = 446 0 [M + H] + Ejemplo 49 (tetrah?drofuran-2-?l)am?da de acido 5-c?ano-1 -(3-tr?fluorometox?benc?l)-1H-?ndol-2-carbox?l?co El compuesto del titulo se preparo utilizando ácido 5-c?ano-1-(3-tr?fluorometox?-benc?l)-1H-?ndol-2-carbox?l?co [preparado a partir de bromuro de 3-(tr?fluorometox?)benc?lo y 5-c?ano?ndol-2-carbox?lato de etilo] y tetrahidrofurfuplamina en la forma similar a la que se describe en el ejemplo 11 ? RMN (400MHz, MeOD) dH 1 52-1 64 (m, 1 H), 1 81-2 01 (m, 3H), 3 34-3 48 (m, 2H), 3 70-3 77 (m, 1 H), 3 82-3 89 (m, 1 H), 3 99-4 07 (m, 1 H), 5 90 (s, 2H), 6 91 (br s, 1 H), 7 03 (br d, 1 H, J = 8.0), 7.12 (d, 1 H, J = 8.0), 7.24 (s, 1 H), 7.34 (t, 1 H, J = 8.0), 7.52 (dd, 1 H, J = 8.6, 1.5), 7.62 (d, 1H, J = 8.6), 8.13 (br s, 1 H); EIMS: m/z 444.0 [M + H] + . Eiemplo 50 (tetrahidrofuran-3-il)-amida de ácido R-( + )-5-ciano-1 -(3- trifluorometoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó utilizando ácido 5- ciano-1-(3-trifluorometoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico [preparado a partir de bromuro de 3-(trifluorometoxi)bencilo y 5- cianoindol-2-carboxilato de etilo] y tolueno-4-sulfonato de R- : ( + )-3-aminotetrahidrofurano en una forma similar a la que se :describe en el ejemplo 11. ? RMN (400MHz, d6-DMSO) dH: 1.82-1.94 (m, 1 H), 2.07-2.20 (m, 1 H), 3.49-3.59 (m, 1 H), 3.66-3.75 (m, 1 H), 3.76-3.89 (m, 2H), 4.35-4.49 (m, 1 H), 5.92 (s, 2H), 7.02-7.12 (m, 2H), 7.22 (d, 1H, J = 8.2), 7.37 (s,1H), 7.40 (t, 1 H, J = 8.2), 7.60 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.5), 7.78 (d, 1H, J = 8.5), 8.31 (d, 1 H, J = 1.5), 8.80 (d, 1 H, J = 6.5); EIMS: m/z 400.0.

Eiemplo 51 (2-h?drox?met?lc?clohex?l)-am?da de ácido c?s-5-c?ano-1 -(3-tr?fluorometox?benc?l)-1H-?ndol-2-carboxíl?co El compuesto del titulo se preparó utilizando acido 5-c?ano-1-(3-tr?fluorometox?benc?l)-1H-?ndol-2-carbox?l?co [preparado a partir de bromuro de 3-(tr?fluorometox?)benc?lo y 5-c?ano?ndol-2-carbox?lato de etilo] y c?s-2-h?drox?met?l-1 -ciclohexilamina en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 11 ? RMN (400MHz, MeOD) dH 1 33-1 69 (m, 7H), 1 71-1 84 (m, 1H), 1 86-1 96 (m, 1 H), 3 43 (dd, 1 H, J = 11 2, 6 2), 3 51 (dd, 1H, J = 8 2, 11 2), 4 26-4 31 (m, 1 H), 5 86 (s, 2H), 6 97 (br s, 1H), 7 05 (br d, 1 H J = 7 7), 7 12 (br d, 1H, J = 7 7), 7 20 (s, 1H), 7 35 (t, 1 H, J = 7 7), 7 52 (dd, 1 H , J = 8 8 , 1 8) , 7 63 (d, 1 H, J = 8 8), 8 13 (br s 1 H) EIMS m/z = 472 3 [M + H] + Eiemplo 52 (1 -c?cloprop?l-3-h?drox?prop?l)am?da de ácido 5-c?ano-1 -(3-tr?fluorometox?benc?l)-1H-?ndol-2-carbox?l?co El compuesto del título se preparó utilizando ácido 5-c?ano-1-(3-tr?fluorometox?benc?l)-1H-?ndol-2-carboxílico [preparado a partir de bromuro de 3-(tr?fluorometox?)bencilo y 5-c?ano?ndol-2-carbox?lato de etilo] y 3-am?no-3-c?cloprop?lpropan-1 -ol en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 11 ? RMN (400MHz, CDCI3) dH 0 25-040 (m, 2H), 048-0 56 (m, 1H), 0 57-0 65 (m, 1 H), 0 90-1 00 (m, 1 H), 1 50-1 65 (m, 1 H), 1 98-2 10 (m, 1H), 2 83 (br, 1 H), 3 50-3 60 (m, 2H), 3 60-3 70 (m, 1 H), 5 83 (s, 2H), 6 49 (d, 1 H, J = 8 0), 6 84 (s, 1 H), 7 00 (d, 1 H, J = 7 9), 7 03 (s, 1 H), 7 09 (d, 1 H, J = 7 9), 7 30 (t, 1 H, J = 7 9), 7 40 (d, 1H, J = 8 7), 7 50 (dd, 1 H, J = 8 7, 1.4), 8 03 (br s, 1 H), EIMS m/z = 458 1 [M + H] + Ejemplo 53 (3-h?drox?but?l)am?da de ácido 5-c?ano-1 -(3-tr?fluorometox?benc?l)-1H-?ndol-2-carboxíl?co El compuesto del título se preparó utilizando ácido 5-ciano-1-(3-trifluorometoxibencil)-1H-indol-2-carbox ílico [preparado a partir de bromuro de 3-(trifluorometoxi)bencilo y 5-cianoindol-2-carboxilato de etilo] y 4-amino-2-butanol en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 11. ? RMN (400MHz, CDCI3) dH: 1.22 (d, 3H, J = 6.3), 1.55-1.65 (m, 1 H), 1.68-1.80 (m, 1 H), 2.39 (br s, 1H), 3.25-3.40 (m, 1 H), 3.75-3.90 (m, 2H), 5.84, 5.87 (ABq, 2H, J = 16.3), 6.87 (br s, 1 H), 6.90-7.02 (m, 3H), 7.08 (br d, 1H, J = 8.0), 7.29 (t, 1H, J = 8.0), 7.37 (d, 1 H, J = 8.8), 7.50 (dd, 1 H, J = 8.8, 1.2), 8.02 (br s, 1 H); EIMS: m/z = 432.1 [M + H] + . Eiemplo 54 (2-hidrox¡-c¡clopentil)amida de ácido trans-5-ciano-1 -(3-tr¡fluorometoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó utilizando ácido 5-ciano-1-(3-trifluorometoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico [preparado a partir de bromuro de 3-(trifluorometoxi)bencilo y 5-cianoindol-2-carboxilato de etilo] y clorhidrato de trans-2-aminociclopentanol en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 11. ? RMN (400MHz, CDCI3) dH: 1.40-1.50 (m, 1 H), 1.65-1.80 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 1 H), 2.00-2.10 (m, 1 H), 2.20-2.30 (m, 1 H), 3.77 (br s, 1 H), 3.95-1.05 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 6.27 (br s, 1 H), 6.88 (br s, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.09 (br d, 1H, J = 7.8), 7.30 (t, 1 H, J = 7.8), 7.40 (d, 1 H, J = 8.7), 7.50 (dd, 1H, J = 8.7, J = 1.3), 8.02 (br s, 1 H); EIMS: m/z = 444.1 [M + H]\ Eiemplo 55 (l-hidroximetilpropil)amida de ácido 5-ciano-1 -(3-trifluorometoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó utilizando ácido 5-ciano-1-(3-trifluorometoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico [preparado a partir de bromuro de 3-(trifluorometoxi)bencilo y 5-cianoindol-2-carboxilato de etilo] y 2-amino-1 -butanol en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 11. ? RMN (400MHz, MeOD) dH: 0.90 (t, 3H, J = 7.4), 1.43-1.56 (m, 1H), 1.64-1.76 (m, 1 H), 3.58 (d, 2H, J = 5.5), 3.91-3.99 (m, 1 H), 4.49 (br s, 1H), 5.86, 5.93 (ABq, 2H, J = 16.4), 6.96 (br s, 1H), 7.05 (br d, 1 H, J = 8.0), 7.12 (br d, 1H, J = 8.0), 7.26 (s, 1H), 7.34 (t, 1H, J = 8.0), 7.53 (dd, 1H, J = 8.6, 1.5), 7.62 (d, 1H, J = 8.6), 8.13 (br s, 1 H); EIMS: m/z = 432.4 (M + H)\ Eiemplo 56 (1 -hidroximetil-3-metilsulfanilpropil)amida de ácido 5-ciano-1 (3-trifluorometoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó utilizando ácido 5- ciano-1-(3-trifluorometoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico [preparado a partir de bromuro de 3-(trifluorometoxi)bencilo y 5- cianoindol-2-carboxilato de etilo] y L-(-)-metioninol en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 11. ? RMN (400MHz, MeOD) dH: 1.72-1.85 (m, 1H), 1.88-2.01 (m, 1 H), 2.04 (s, 3H), 2.40-2.52 (m, 2H), 3.53-3.63 (m, 2H), 4.12- 4.22 (m, 1 H), 5.86, 5.93 (ABq, 2H, J = 16.2), 6.94 (s, 1H), 7.04 ' (br d, 1H, J = 7.9), 7.12 (d, 1H, J = 7.9), 7.27 (s, 1H), 7.34 (t, 1 H, J = 7.9), 7.49-7.55 (m, 1 H), 7.61 (d, 1 H, J = 8.5), 8.13 (br s, 1 H); EIMS: m/z = 478.0 (M + H)\ Eiemplo 57 (3-hidroxi-propil)amida de ácido 5-ciano-1 -(3- trifluorometoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico El compuesto del titulo se preparó utilizando ácido 5-ciano-1-(3-trifluorometoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico [preparado a partir de bromuro de 3-(trifluorometoxi)bencilo y 5-cianoindol-2-carboxilato de etilo] y 3-amino-1 -propanol en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 11. ? RMN (400MHz, MeOD) dH: 1.74-1.82 (quint, 2H, J = 6.5), 3.43 (t, 2H, J = 6.5), 3.59 (t, 2H, J = 6.5), 5.90 (s, 2H), 6.95 (br s, 1 H), 7.04 (br d, 1 H, J = 8.0), 7.11 (d, 1 H, J = 8.0), 7.20 (s, 1H), 7.34 (dd, 1H, J = 8.0), 7.53 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.5), 7.61 (d, 1H, J = 8.7), 8.13 (br s, 1 H); EIMS: m/z = 418.0 (M + H) + . Eiemplo 58 (2-hidroxi-butil)amida de ácido 5-ciano-1 -(3-trifluorometoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó utilizando ácido 5- ciano-1-(3-trifluorometoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico [preparado a partir de bromuro de 3-(trifluorometoxi)bencilo y 5-cianoindol-2-carboxilato de etilo] y 1 -amino-2-butanol en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 11. ? RMN (400MHz, MeOD) dH: 0.92-1.00 (m, 3H), 1.35-1.45 (m, 1 H), 1.45-1.57 (m, 1 H), 3.26-3.34 (m, 1 H), 3.39-3.47 (m, 1 H), 3.60-3.68 (m, 1 H), 5.91 (s, 2H), 6.97 (s, 1 H), 7.04 (d, 1 H, J = 7.8), 7.13 (d, 1H, J = 8.3), 7.23-7.28 (m, 1 H), 7.30-7.38 (m, 1 H), 7.50-7.56 (m, 1 H), 7.58-7.63 (m, 1 H), 8.11-8.15 (m, 1 H); EIMS: m/z = 432.3 (M + H) + . Eiemplo 59 [2-hidroxi-1 -(tetrahidropiran-4-il)etil1amida de ácido 5-ciano-1- (3-trifluorometoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó utilizando ácido 5-ciano-1-(3-trifluorometoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico [preparado a partir de bromuro de 3-(trifluorometoxi)bencilo y 5-cianoindol-2-carboxilato de etilo] y 2-amino-2-(tetrahidropiran-4-il)etanol en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 11.

? RMN (400MHz, MeOD) dH: 1.20-1.40 (m, 2H), 1.47 (d, 1H, J = 12.8), 1.66 (d, 1H, J = 12.8), 1.80-1.95 (m, 1 H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.60-3.75 (m, 2H), 3.80-4.00 (m, 3H), 5.85, 5.94 (ABq, 2H, J = 16.6), 6.92 (br s, 1 H), 7.03 (br d, 1 H, J = 8.0), 7.12 (br d, 1H, J = 8.0), 7.28 (s, 1H), 7.34 (t, 1 H, J = 8.0), 7.53 (d, 1 H, J = 8.7), 7.63 (d, 1H, J = 8.7), 8.14 (br s, 1 H); EIMS: m/z = 488.1 [M + H]+. Eiemplo 60 (1 -hidroxi-cicIohexilmetiDamida de ácido 5-ciano-1 -(3-trifluorometoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó utilizando ácido 5-ciano-1-(3-trifluorometoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico [preparado a partir de bromuro de 3-(trifluorometoxi)bencilo y 5-cianoindol-2-carboxilato de etilo] y clorhidrato de 1 -aminometil-1 -ciciohexanol en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 11. ? RMN (400MHz, MeOD) dH: 1.20-1.68 (m, 10H), 3.35 (s, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.94 (br s, 1 H), 7.02 (br d, 1 H, J = 8.2), 7.12 (br d, 1 H, J = 8.2), 7.28 (s, 1 H), 7.34 (t, 1H, J = 8.2), 7.53 (dd, 1H, J = 8.8, 1.5), 7.63 (d, 1 H, J = 8.8), 8.14 (d, 1H, J = 1.5); EIMS: m/z = 472.0 [M + H]+. Eiemplo 61 (4-hidroxi-ciclohexil)amida de ácido trans-5-ciano-1 -(3- trifluorometoxi-bencil)-1H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó utilizando ácido 5- ciano-1-(3-trifluorometoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico [preparado a partir de bromuro de 3-(trifluorometoxi)bencilo y 5- cianoindol-2-carboxilato de etilo] y clorhidrato de 4- aminociclohexanol en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 11, pero utilizando 1 ,3-diisopropilcarbodiimida en lugar de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. ? RMN (400MHz, DMSO-d6) dH: 1.13-1.39 (m, 5H), 1.73-1.88 ;(m, 3H), 3.00-3.09 (m, 1 H), 4.53 (d, 1 H, J = 4.3), 5.47 (br d, ; 1H, J = 7.5), 5.91 (s, 2H), 7.04-7.10 (m, 2H), 7.21 (br d, 1 H, J ;= 8.2), 7.27 (s, 1H), 7.39 (t, 1H, J = 8.2), 7.58 (dd, 1 H, J = 8.6, 1.3), 7.78 (d,1H, J = 8.6), 8.27 (d, 1H, J = 1.3), 8.52 (d, 1H, J = '8.0); EIMS: m/z = 458.2 [M + H] + . Eiemplo 62 (2-metoxietil)amida de ácido 5-ciano-1 -(3-trifluorometoxibencil)- 1H-indol-2-carboxílico Se suspendió 5-ciano-1 -(3-trifluorometoxibencil)-1 H-indol- 2-carboxílico (1.00 g, 2.77 mmol) en DCM anhidro (20 ml) y se agregó cloruro de tionilo (0.5 ml, 6.85 mmol). La reacción se calentó bajo reflujo durante 3 horas posteriormente se evaporó hasta secarse. El residuo se disolvió en DCM anhidro y se dividió en cuatro alícuotas, se agregó una alícuota a una solución de metoxietilamina (0.075 ml, 1.00 mmol) y trietilamina (0.14 ml, 1.00 mmol) en DCM (5 ml). Después de agitar 2 horas, la reacción se lavó con agua (2 ml), posteriormente se evaporó hasta secarse. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de sílice utilizando DCM como el eluente, posteriormente se cristalizó a partir de DCM:éter dietílico para , proporcionar el compuesto del título cristalino. 1H RMN (400MHz, CDCI3) dH: 3.38 (s, 3H), 3.50-3.54 (m, 2H), , 3.57-3.63 (m, 2H), 5.85 (s, 2H), 6.56 (br s, 1 H), 6.93 (br s, 1H), ' 6.97 (br d, 1H, J = 8.0), 7.01 (s, 1H), 7.08 (br d, 1H, J = 8.0), 7.28 (t, 1H, J = 8.0), 7.37 (d, 1 H, J = 8.8), 7.49 (dd, 1 H, J = 8.8, 1.5), 8.03 (br s, 1 H); ' EIMS: m/z 418.0 [M + H] + . Eiemplo 63 (3-metoxipropil)amida de ácido 5-ciano-1 -(3- tr¡fluorometoxibencil)-1H-indol-2-carbox ílico El compuesto del título se preparó utilizando ácido 5-ciano-1-(3-trifluorometox¡bencil)-1H-¡ndol-2-carboxíl¡co (preparado a partir de bromuro de 3-(trifluorometoxi)bencilo y 5-cianoindol-2-carboxilato de etilo), 2-metoxipropilamina en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 62. 1H RMN (400MHz, CDCI3) dH: 1.86 (quint, 2H, J = 5.8), 3.39 (s, 3H), 3.55 (m, 4H), 5.86 (s, 2H), 6.90-6.94 (m, 2H), 6.98 (d, 1 H, J = 7.9), 7.01-7.10 (m, 2H), 7.27 (t, 1 H, J = 7.9), 7.36 (d, 1H, J = 8.7), 7.49 (dd, 1H, J = 8.7, 1.5), 8.03 (br s, 1 H); EIMS: m/z = 446.0 [M + H]\ Eiemplo 64 (3-hidroxi-3-metilbutil)amida de ácido 5-ciano-1 -(2-metil-5-tr¡fluorometilbencil)-1H-indol-2-carboxílico Se disolvió clorhidrato de 3-metil-2-buten-1 -amina (2.86 g, 0.02 mmoles) en ácido sulfúrico acuoso al 5% (25 ml) y se calentaron a una temperatura de 90°C durante 18 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida produciendo sulfato de 4-amino-2-metil-butan-2-ol en la forma de un aceite color amarillo (4.73 g, 85%). El compuesto del título se preparó utilizando ácido 5-c¡ano-1-[2-metil-5-(tr¡fluorometil)]bencil-1H-indol-2-carbox ílico [preparado a partir de bromuro de 2-metil-5- (trifluorometil)bencilo y 5-cianoindol-2-carboxilato de etilo], y sulfato de 4-amino-2-metil-butan-2-ol en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 11. 1H RMN (400MHz, CDCI3) dH: 1.30 (s, 6H), 1.56 (s, 1 H), 1.72 (t, 2H, J = 6.3), 2.47 (s, 3H), 3.50-3.57 (m, 2H), 5.87 (s, 2H), 6.47 (s, 1 H), 7.00 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J = 8.7), 7.30 (d, 1 H, J = 7.8), 7.38 (d, 1 H, J = 7.8), 7.41-7.44 (m, 1 H), 7.45 (dd, 2H, J = 8.7, 1.5), 8.03-8.05 (m, 1 H); EIMS: m/z 444.3 [M + H]\ 426.0 [M-OH] +. Eiemplo 65 (1 -hidroxi-ciclopentilmetiPamida de ácido 5-ciano-1 -(3-trifluorometoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico Una mezcla enfriada de ciclopentanona (1.10 g, 13.0 mmol) y bromuro de zinc (40 mg, 0.17 mmol) se le agregó en forma de gotas cianuro de trimetilsililo (2.0 ml, 14.7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente se agregó en forma de gotas la solución de cianohidrina a una solución de hidruro de aluminio de litio (1.67 g, 42 mmol) en éter (30 ml) en un rango suficiente para mantener el reflujo suave. Esta suspensión se sometió a reflujo posteriormente durante 1 hora, se dejó enfriar y se agregó agua (2 ml), hidróxido de sodio acuoso 4M (2 ml) seguido de agua (10 ml). El precipitado resultante se filtró a través de una almohadilla de dicalita, posteriormente la fase orgánica se separó y se secó sobre hidróxido de potasio. La solución se decantó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. El residuo se diluyó con éter dietílico y posteriormente se agregó una solución de ácido clorhídrico 2M en éter. El precipitado resultante se recolectó, se lavó con éter y se secó para producir clorhidrato de 1 -aminometil-ciclopentanol (775 mg, 40%). El compuesto del título se preparó utilizando ácido 5-ciano-1-(3-trifluorometoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico (preparado a partir de bromuro de 3-(tpfluorometoxi)bencilo y 5-cianoindol-2-carboxilato de etilo) y clorhidrato de 1 -aminometil-ciclopentanol en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 11. 1H RMN (400MHz, CDCI3) dH: 1.58-1.72 (m, 6H), 1.74 (s, 1 H), 1.78-1.88 (m, 2H), 3.53 (d, 2H, J = 5.6), 6.67 (br t, 1H, J = 5.6), 6.91 (br s, 1 H), 6.97 (d, 1H, J = 7.8), 7.02 (s, 1 H), 7.08 (d, 1 H, J = 7.8), 7.28 (t, 1H, J = 7.8), 7.39 (d, 1H, J = 8.8), 7.50 (dd, 1 H, J = 8.8, 1.6), 8.03 (br s, 1 H); EIMS: m/z = 458.4 [M + H] + . Eiemplo 66 (1-hidroxi-c¡clobutilmetil)amida de ácido 5-ciano-1 -(3-trifluorometoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó utilizando ácido 5-ciano-1-(3-trifluorometoxibenc¡l)-1H-indol-2-carboxílico [preparado a partir de bromuro de 3-(trifluorometoxi)bencilo y 5-cianoindol-2-carboxilato de etilo] en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 11, y clorhidrato de 1 -aminometil-ciclobutanol (preparado a partir de ciclobutanona y cianuro de trimetilsililo) en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 65. 1H RMN (400MHz, MeOD) dH: 1.49-1.66 (m, 1 H), 1.67-1.80 (m, 1H), 1.94-2.12 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 5.89 (s, 2H), 6.97 (br s, 1 H), 7.02 (br d, 1 H, J = 7.8), 7.10 (br d, 1H, J = 7.8), 7.26 (s, 1 H), 7.32 (t, 1 H, J = 7.8), 7.49 (dd, 1 H, J = 8.8, 1.5), 7.58 (d, 1 H, J = 8.8), 8.09 (br s, 1 H); EIMS: m/z = 442.0 [M-H] . Eiemplo 67 (1 -hidroximetilciclopropiQamida de ácido 5-ciano-1 -(3- trifluorometoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico Se disolvió clorhidrato de éster etílico de ácido 1-amino- ciclopropancarboxílico (350 mg, 2.11 mmol) en THF anhidro (15 ml) y se enfrió a una temperatura de 0°C bajo argón. Se agregó en forma de gotas una solución de 1.0M de hidruro de aluminio de litio en THF (2.5 ml, 2.50 mmol) y la reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 17 horas. La reacción se extinguió mediante la adición cautelosa de ' decahidrato de sulfato de sodio hasta que terminó la evolución de hidrógeno. La suspensión se agitó durante 2 horas, se filtró a través de dicalita y el residuo se lavó profundamente con éter. El filtrado y los lavados se combinaron y concentraron para producir (1 -amino-ciclopropil)metanol (180 mg, 98%) en la forma de un aceite incoloro. El compuesto del título se preparó utilizando 5-ciano-1 -(3- trifluorometoxibencil)-1 H-indol-2-carboxílico [preparado a partir de bromuro de 3-(trifluorometoxi)bencilo y 5-cianoindol-2- carboxilato de etilo] y (1 -amino-ciclopropil)metanol en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 65. 1H RMN (400MHz, MeOD) dH: 0.70-0.92 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 5.89 (s, 2H), 6.97 (br s, 1 H), 7.05 (br d, 1 H, J = 7.9), 7.12 (br d, 1H, J = 7.9), 7.23 (s, 1 H), 7.35 (t, 1H, J = 7.9), 7.52 (dd, 1H, J = 8.8, 1.5), 7.60 (d, 1 H, J = 8.8), 8.11 (d, 1H, J = 1.5); EIMS: m/z = 428.3 [M-H]". Eiemplo 68 (1 -hidroximetilciclopentilmetiDamida de ácido 5-ciano-1 -(3-trifluorometoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico Se disolvieron cianoacetato de etilo (2.50 g, 22 mmol) y 1 ,4-dibromobutano (5.00 g, 23.0 mmol) en DMF anhidro (20 ml) bajo nitrógeno y se agregó carbonato de cesio (21.0 g, 64 mmol) con enfriamiento en un baño de agua. Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la reacción se diluyó con agua y se extractó con acetato de etilo (2 x 80 ml), las capas orgánicas se combinaron y lavaron con agua (40 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (25 ml). Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron bajo presión reducida para producir éster etílico de ácido 1 -ciano-ciclopentancarboxílico en la forma de un aceite casi incoloro (3 64 g, 98%) Se disolvió ester etílico de ácido 1-c?ano-ciclopentancarboxílico (2 00 g, 12 0 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) bajo nitrógeno y se agregó en forma de gotas a una temperatura de 0°C hidruro de aluminio de litio (36 ml, 36 mmol, 1 0 M en THF) Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, se agregó cuidadosamente agua a la reacción, y la mezcla del producto se extractó con acetato de etilo (3 x 50 ml) Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con agua (40 ml) y una solución de cloruro de sodio saturado (25 ml) Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron bajo presión reducida para producir 1 -hidroximetil-ciclopentancarbonitplo (75 mg, 28%) en la forma de un aceite, el cual se solidificó al asentarse, para proporcionar un sólido color amarillo ceroso. Se agitaron acido 5-c?ano-1 -(3-tr?fluorometox?benc?l)-1 H-?ndol-2-carbox?l?co (200 mg, 0 56 mmol), 1 -hidroximetil-ciclopentancarbonitplo (145 mg, 1 12 mmol), clorhidrato de carbodumida de 1 -(3-d?met?lam?noprop?l)-3-et?lo (117 mg, 0 61 mmol) e hidrato de 1-h?drox?benzotr?azol (83 mg, 0 61 mmol) en DCM (20 ml) durante 66 horas a temperatura ambiente La reacción se vertió en agua (25 ml) y se diluyó con DCM (25 ml) La capa orgánica se aislo utilizando un tubo de filtro hidrofobico y el DCM se eliminó bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC de semi-preparación seguido de purificación sobre alúmina neutral para producir el compuesto del título (75 mg, 28%) en la forma de sólido vidrioso 1H RMN (400MHz, CD3CN) dH 1 38-1 44 (m, 4H), 1 57-1 70 (m, 4H), 3 22 (d, 2H, J = 6 5), 3 34 (d, 2H, J = 6 5), 3 65 (t, 1H, J = 6 5), 5 90 (s, 2H), 6 99 (br s, 1H), 7 07 (d, 1H, J = 7 9), 7.16- 7 21 (m, 2H), 7 39 (t, 1H, J = 7 9), 7 54-7 62 (m, 3H), 8 17-8 19 (m, 1 H), EIMS m/z = 472 1 (M + H) + Ejemplo 69 (1 -h?drox?met?lc?clobut?lmet?l)am?da de ácido 5-c?ano-1 -(3-tr?fluorometox?benc?l)-1H-?ndol-2-carboxíl?co Se preparo ester etílico de ácido 1-c?ano-ciclobutancarboxíhco a partir de cianoacetato de etilo (10 0 g, 88 4 mmol) y 1 ,3-d?bromopropa no (8 9 ml, 88 5 mmol) en la misma forma que el éster etílico de ácido 1-c?ano-ciclopentancarboxí co, produciendo ester etílico de ácido 1-ciano-ciclobutancarboxilico en la forma de un aceite color amarillo (9 03 g, 67%) Se disolvió ester etílico de ácido 1-c?ano-ciclobutancarboxilico (2 00 g, 13 0 mmol) en etanol (30 ml) y se trató con Níquel Raney (1 ml en la forma de una pasta en agua) y gas de hidrogeno en 4 bar y se calentó a una temperatura de 40°C durante 18 horas La mezcla de reacción se filtró a través de dicahta y se lavo profundamente con etanol (50 ml) El solvente se elimino bajo presión reducida para producir éster etílico de ácido 1 -aminometil-ciclobutancarboxíhco en la forma de un aceite color amarillo (1 47 g, 72%) Se preparó ester etílico de ácido 1 -({[5-c?ano-1 -(3-tr?fluorometox?benc?l)-1H-?ndol-2-carbon?l]am?no}met?l)-ciclobutancarboxihco a partir de ester etílico de acido 1-aminometil-ciclobutancarboxílico (262 mg, 1 65 mmol) y ácido 5-c?ano-1-(3-tr?fluorometox?benc?l)-1 H-?ndol-2-carboxíl?co (400 mg, 1 10 mmol) en la misma forma que (1 -hidroximetil-c?clopent?lmet?l)am?da de ácido 5-c?ano-1 -(3-tr?fluorometox?benc?l)-1 H-?ndol-2-carbox?l?co proporcionando éster etílico de ácido 1 -({[5-c?ano-1 -(3-tr?fluorometox?benc?l)-1 H-?ndol-2-carbon?l]am?no}met?l)c?clobutancarboxíl?co en la forma de una goma incolora (287 mg, 50%) Se preparó ( 1 -h?drox?met?l-c?clobut?lmet?l)am?da de ácido 5-c?ano-1-(3-tr?fluorometox?benc?l)-1H-?ndol-2-carboxíl?co a partir de éster etílico de acido 1 -({[5-c?ano-1 -(3-tr?fluorometox?benc?l)-1H-?ndol-2-carbon?l]am?no}met?l)c?clobutancarbox?l?co (267 mg, 0 52 mmol) en la misma forma que (3-h?drox?-2-met?lprop?l)am?da de ácido 5-c?ano-1-(3-tr?fluorometox?benc?l)-1H-?ndol-2-carboxíl?co, proporcionando ( 1 -h?drox?met?lc?clobut?lmet?l)am?da de acido 5- ciano-1 -(3-trifluorometoxibencil)-1 H-indol-2-carboxílico en la forma de una goma incolora (74 mg, 30%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) dH: 1.73-1.80 (m, 4H), 1.85-2.04 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.55 (d, 2H, J = 6.3), 5.84 (s, 2H), 6.83 (br s, 1 H), 6.99 (d, 1H, J = 7.8), 7.04 (s, 1 H), 7.06-7.14 (m, 2H), 7.30 (t, 1 H, J = 8.0), 7.40 (d, 1 H, J = 8.8), 7.50 (dd, 1 H, J = 8.8, 1.5), 7.99-8.02 (m, 1H); EIMS: m/z = 458.3 (M + H)\ Eiemplo 70 (3-hidroxi-2-met¡lpropil)amida de ácido 5-ciano-1 -(3-trifluorometoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico Se agitó ácido 3-aminoisobutírico (1.00 g, 9.7 mmol) en DCM bajo nitrógeno y se agregó cloruro de tionilo (1.4 ml, 19.4 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a una temperatura de 50°C durante 2 horas. El solvente y cualquier cloruro de tionilo en exceso se eliminaron bajo presión reducida y el aceite obtenido se disolvió en etanol (20 ml), agitando a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida para producir clorhidrato de éster etílico de ácido 3-aminoisobutírico en la forma de un aceite viscoso, nebuloso (1.47 g, 90%).

Se preparó el éster etílico de ácido 3-{[5-ciano-1 -(3- trifluorometoxibencil)-1H-indol-2-carbonil]amino}-2-metil- propiónico en la misma forma que el (1 -hidroximetil- ciclopentilmetil)amida de ácido 5-ciano-1 -(3- trifluorometoxibencil)-1 H-indol-2-carboxílico a partir de ácido 5- ciano-1-(3-trifluorometoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico (300 mg, 83.3 mmol) y éster etílico de ácido 3-aminoisobutírico, clorhidrato (168 mg, 0.10 mmol), proporcionando éster etílico de ácido 3-{[5-ciano-1 -(3-trifluorometoxibencil)-1 H-indol-2- carbonil]amino}-2-metilpropiónico (204 mg, 51%). Se disolvió éster etílico de ácido 3-{[5-ciano-1 -(3- trifluorometoxibenc¡l)-1H-indol-2-carbonil]amino}-2- metilpropiónico (170 mg, 0.36 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml) y se agregó borohidruro de litio (28 mg, 1.28 mmol) y se calentó a reflujo durante 90 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extractó con acetato de etilo (2 x 30 ml), , las capas orgánicas se combinaron y lavaron con agua (20 ml) y una solución saturada de cloruro de sodio (20 ml). Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron bajo presión reducida para producir (3-hidrox¡-2- metilpropil)amida de ácido 5-ciano-1 -(3-trifluorometoxibencil)- 1 H-indol-2-carboxílico en la forma de un sólido color amarillo pálido, el cual se purificó mediante HPLC de preparación (75 mg, 48%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) dH: 0.90-0.94 (d, 3H, J = 6.8), 1.85- 1 98 (m, 1 H), 3 24-3 37 (m, 2H), 3 54-3 65 (m, 2H), 5 84 (s, 2H), 6 86 (br s, 1 H), 6 91 (br t, 1H, J = 5 9), 6 98 (br d, 1 H, J = 8 1), 7 00 (s, 1 H), 7 09 (br d, 1H, J = 8 1), 7,29 (t, 1H, J = 8 1), 7 39 (d, 1H, J = 8 8), 7 50 (dd, 1 H, J = 1 5, 8 8), 8.00- 8 03 (m, 1 H), EIMS m/z = 432 1 (M + H) + Ejemplo 71 (4,4,4-tr?fluoro-3-h?drox?-3-met?lbut?l)am?da de ácido 5-c?ano-1- (3-tr?fluorometox?benc?l)-1H-?ndol-2-carboxíl?co A una solución de ácido 4,4,4-tr?fluoro-3-h?drox?-3-metilbutípco (1 81 g, 10 0 mmol) en metanol 810 ml), se le agregó en forma de gotas (tr?met?ls?l?l)d?azometano (10 ml) Posteriormente la reacción se agito a temperatura ambiente durante 4 horas La eliminación del solvente produjo el éster metílico de ácido 3-(tr?fluoromet?l)-3-h?drox?butír?co crudo en la forma de un aceite color amarillo (1 92 g, 100%) A una solución del ácido 4,4,4-tr?fluoro-3-h?drox?-3-metilbutípco crudo (1 90 g, 10 0 mmol) en metanol (5 ml) se le agregó hidróxido de amonio acuoso concentrado (10 ml), y la reacción se agitó durante 40 horas a temperatura ambiente, posteriormente se evaporó hasta secarse para producir butiramida de 4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-metilo crudo (1.77 g, 100%) en la forma de un aceite color amarillo. Se agregó en forma de gotas una solución 1.0M de hidruro de aluminio de litio en tetrahidrofurano (30 ml, 30.0 mmol) a una solución de butiramida de 4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-metilo , (1.77 g, 10 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, posteriormente se extinguió con agua (1.2 ml), posteriormente con hidróxido de sodio acuoso 4M (1.2 ml), posteriormente agua (3.6 ml). Las sales inorgánicas se filtraron, y el filtrado se evaporó hasta secarse para producir 4-amino- 1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilbutan-2-ol (1.27 g, 81%) en la forma de un sólido color amarillo. El compuesto del título se preparó utilizando ácido 5- ciano-1-(3-trifluorometoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico [preparado a partir de bromuro de 3-(trifluorometoxi)bencilo y 5- cianoindol-2-carboxilato de etilo] y 4-amino-1 , 1 , 1 -trifluoro-2- metilbutan-2-ol en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 11. 1H RMN (400MHz, CDCI3) 1.43 (s, 3H), 1.89 (m, 1H), 2.05 (m, ' 1H), 2.72 (s, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 3.72 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 6.85 (br s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.96 (s, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 7.8), 7.09 (d, 1H, J = 8.0), 7.28 (t, J = 8.0), 7.37 (d, 1 H, J = 7.5), 7.49 (d, 1 H, J = 1.5), 8.01 (s, 1H). EIMS: m/z = 500.0 (M + H) + .

Ejemplo 72 (3-metox?-2,2-d?met?lprop?l)am?da de ácido 5-c?ano-1-(3-tr?fluorometox?benc?l-1H-?ndol-2-carboxíl?co Se enfrio una solución agitada de isobutironitplo (1 00 g, 14 5 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) a una temperatura de -70°C Posteriormente se agrego en forma de gotas durante 10 minutos dnsopropilamida de litio 2 OM (8 80 ml, 17 6 mmol) La mezcla de reacción se agito a una temperatura de -70°C durante 1 hora, posteriormente se agrego en forma de gotas éter de metil-clorometilo (1 33 ml, 17 5 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) El baño de enfriamiento se elimino y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora Se agrego cloruro de amonio acuoso saturado (10 ml) y la mezcla se extracto con DCM, se lavo con agua (1 x 10 ml), salmuera (1 x 10 ml), se seco con sulfato de sodio y se concentro hasta un volumen bajo La cromatografía sobre sílice utilizándola con heptano éter dietihco (4 1), produjo 3-metox?-2,2-d?met?lprop?on?tr?lo (1 60 g, 98%) en la forma de una goma Se disolvió 3-metox?-2,2-d?met?lprop?on?tr?lo (1 60 g, 14 1 mmol) en etanol (100 ml) se agrego Níquel Raney (50% de pasta en agua, 0.5 ml) y la mezcla se hidrogenó durante 3 horas (50°C, 5 atm.). La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de dicalita y se concentró bajo presión reducida para producir 3-metoxi-2,2-dimetilpropilamina (440 mg, 27%) en la forma de un aceite claro. Se preparó el compuesto del título utilizando ácido 5- ciano-1-(3-trifluorometoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico [preparado a partir de bromuro de 3-(trifluorometoxi)bencilo y 5- cianoindol-2-carboxilato de etilo], 3-metoxi-2,2- dimetilpropilamina en una forma similar a la que se describe en el ejemplo 11. H RMN (400 MHz, CDCI3): dH 0.95 (s, 6H), 3.25 (s, 2H), 3.34 (d, 2H, J = 5.5), 3.41 (s, 3H), 5.87 (s, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.99 (br d, 1H, J = 8.2), 7.07 (br d, 1 H, J = 8.2), 7.27 (t, 1 H, J = 8.2), 7.33 (br t, 1H, J = 5.5), 7.37 (d, 1 H, J = 8.6), 7.48 (dd, 1 H, J = 8.6, 1.8), 8.04 (br s, 1 H); , EIMS: m/z = 460.1 [M + H]+. Eiemplo 73 ' (4-etoxi-2,2-dimetil-butil)amida de ácido 5-ciano-1 -(3- trifluorometoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico Se preparo el compuesto del título a partir de ácido 5-c?ano-1 -(3-tr?fluorometox?benc?l)-1 H-?ndol-2-carboxíl?co y 4-etox?-2,2-d?met?lbut?lam?na (preparado a partir de éter de cloroetil-etilo e isobutiron itrilo) utilizando el procedimiento que se describe en el ejemplo 72 1H RMN (400MHz, CDCI3) dH 0 91 (s, 6H), 1 21 (t, 3H, J = 7 0), 1 55 (t, 2H, J = 5 0), 3 25 (d, 2H, J = 6 5), 3 49-3 56 (m, 4H), 5 88 (s, 2H), 6 89 (br s, 1 H), 6 95 (s, 1 H), 6 97 (br d, 1 H, J = 8 0), 7 07 (br d, 1H, J = 8 0), 7 27 (t, 1H, J = 8 0), 7 37 (d, 1H, J = 8 7), 7 48 (dd, 1H, J = 8 7, 1 4), 7 50 (br t, 1 H, J = 6 5), 8 02 (br s, 1 H), EIMS m/z = 488 3 [M + H] + Ejemplo 74 [2,2-d?met?l-3-(tetrah?dro-furan-2-?l)-prop?p-am?da de acido 5-c?ano-1-(3-tr?fluorometox?benc?l-1H-?ndol-2-carboxíl?co Se preparó el compuesto del título a partir de ácido 5-c?ano-1 -(3-tr?fluorometox?benc?l)-1 H-?ndol-2-carboxíl?co y 2,2-d?met?l-3-(tetrah?drofuran-2-?l)prop?lam?na (preparado a partir de cloruro de tetrahidrofurfuplo e isobuti ron itp lo) utilizando el procedimiento que se describe en el ejemplo 72 1H RMN (400MHz, CDCI3) dH 0 93 (s, 3H), 0 93 (s, 3H), 1 43- 1 60 (m, 3H), 1 85-2 09 (m, 3H), 3 20 (dd, 1H, J = 13 5, 6 0), 3 35 (dd, 1 H, J = 13 5, 6 8), 3 81-3 89 (m, 1 H), 3 89-4 02 (m, 2H), 5 90 (s, 2H), 6 89 (br s, 1 H), 6 94 (s, 1 H), 7 07 (br d, 1H, J = 7 9), 7 06 (br d, 1 H, J = 7 9), 7 27 (t, 1 H, J = 7 9), 7 37 (d, 1H, J = 8 8), 7 47 (dd, 1H, J = 8 8, 1 5), 8 03 (s, 1 H), 8 16 (br t, 1H, J = 6 0), EIMS m/z = 499 9 [M + H] + Ejemplo 75 Determinación in vitro de eficacia y potencia en el receptor CB1 humano expresado en células CHO Se transfectaron células de ovario de hámster chino (CHO), las cuales expresan establemente el receptor CB, canabinoide humano, en conjunto con un gen reportero de luciferasa el cual esta bajo el control regulador de un elemento de respuesta-AP1 (AP1 luc) Las células se suspendieron en una mezcla de nuez DMEM/F12 comercialmente disponible sin rojo de fenol, que contiene penicilina/estreptomicina (50U/50 µg/ml) y fungizona (1 µg/ml) antes de sembrarse en placas de 96 depósitos con paredes blancas, y fondo blanco a una densidad de 3 x 104 células por depósito (100 µl de volumen final) y se incubaron durante la noche (aproximadamente 18 horas a una temperatura de 37°C, 5% CO2 en aire) antes del ensayo Los compuestos de prueba (solución 10 mM en DMSO) se diluyeron en una mezcla de nuez DMEM/F12 (w/o rojo de fenol) que contiene 3% de albúmina de suero de bovino para proporcionar un rango de concentración de 0.1 mM a 1 nM. Se agregaron 10 µl de cada dilución a los depósitos relevantes en la placa celular para proporcionar un rango de concentración final de 10 µM a 0.1 nM. Cinco minutos después de la adición de los compuestos, se agregaron 10 µl de 1 µM CP-55,940 a los depósitos excepto los depósitos de control. Se incubaron placas durante 5 horas a una temperatura de 37°C antes de la adición de 100 µl de reactivo LucLite a cada depósito (reconstituido según las instrucciones del fabricante). Las placas se sellaron con Top Seal y se contaron en el Packard TopCount (conteo de fotón simple, 0.01 minutos de tiempo de conteo, sin retraso de conteo). Después de la estimulación del receptor CB,, se aumentó la expresión de luciferasa y éste se puede medir como un incremento en la actividad enzimática. Este sistema reportero por consiguiente se utilizó como una prueba funcional para evaluar la potencia de los compuestos antagonistas en el receptor CB,. Los datos se analizaron utilizando un ajuste de curva y una suma del método de mínimos cuadrados para producir valores pEC50. La tabla 1 indica la potencia de los compuestos representativos de la presente invención.

Tabla 1 Ejemplo Nombre químico Potencia 16 (3-?sopropox?prop?l)am?da de acido 5-cloro-1-(3-tr?fluoro-metox?benc?l)-1H-?ndol-2- (+) carboxilico 23 (3-h?drox?-22-d?met?lprop?')am?da de acido 5-c?ano-1-(2-metox?-5-tpfluorometox?benc?l)- (++) 1H-?ndol-2-carbox?l?co 35 (2-h?drox?-c?clohex?lmet?l)am?da de acido trans-5-c?ano-1-(3-tpfluorometox?benc?l)-.H- (+++) ?ndol-2-carbox?l?co 48 (2- ?drox?-c?clohex?lmet?l)am?da de acido trans-5-c?ano-1-[3-(4-met?l-p?peraz?n-1-?l)- (+) benc?l]-1H-?ndol-2 carboxihco 55 (2- ?drox?-c?clopent?l)am?da de acido trans-5-c?ano-1-(3-tr?fluorometox?benc?l)-1H-?ndol- (++) 2-carbox?l?co 61 (l-h?drox?-c?clohex?lmet?l)am?da de acido 5-c?ano-1-(3-..?fluorometox?benc?l)-1H-?ndol-2- (++) carboxilico 65 (3- ?drox?-3-met?lbut?l)am?da de acido 5-c?ano-1-(2-met?l-5-tpfloromet?lbenc?l)-1H-?ndol- (++) 2-carbox?l?co 66 (1-l.?drox?-c?clopent?lme.?l)am?da de acido 5 c?ano-1-(3-tr?fluorometox?benc?l)-1H-?ndol-2- (++) carboxilico 69 (l-h?drox?met?lc?clopent?lmet?l)am?da de acido 5-c?ano-1-(3-tr?fluorometox?benc?l)-1H- (+++) ?ndol-2-carbox?l?co 72 (444-tr?fluoro-3- ?drox?-3-met?lbut?l)am?da de acido 5-c?ano-1-(3-tr?fluorometox?benc?l)- (++) 1 H-?ndol-2-carbox?l?co + + + = plC5o >9 + + pICso 8-9 pICso 7-8

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un derivado de 1 -bencil-indol-2-carboxamida de la fórmula I ,

Fórmula I en donde R1 es H o F; R2 es H, halógeno, C1-4alquilox¡, C3-6cicloalquilo o C3-6cicloalquiloC?-2alquilo, siendo opcionalmente sustituido con uno o tres alógenos o R2 es un anillo hetereoarilo de cinco o seis miembros que comprenden uno o dos heteroatomos seleccionados de N y O o R2 es un anillo heterocíclico saturado de uno o dos partículas hetereoatómicas seleccionadas de O y NR8; R3 es H o F; R4 es H , halógeno, CH3, OCH3 o CF3 o junto con R5 y el anillo fenilo R4 forman un indol -4- i I o un quinolin-5-il; R5 es H, halógeno, C1-4alquilo, CF3, C1- alquiloxi, OCF3 o junto con R4 y el anillo fenilo R5 forma un indol-4-ilo o un quinolin-5-ilo; siempre que uno o tres de R1-R5 no sean H; R6 es uno de dos sustituyentes seleccionados de Cl, Br y CN; R7 es d-ßalquilo es opcionalmente sustituido con uno o tres alógenos, C3-6cicloalquilo o C3-6cicloalquiloC1-2alquilo cada uno siendo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, hidroxiC?-2alquiloxi, y C1-2tioalquiloxi, o R7 es C -6oxacilalquiloC?-2alquilo, dicho C1-2alquilo siendo opcionalmente sustituido con hidroxiC1-2alquilo o R7 es C4-6oxacicloalquilo y R8 es H, C, C1- alquilo o C1- acilo o es una sal de sulfato farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El derivado de 1 -bencilindol-2-carboxamida tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1, R3 y R4 son H.

3. El derivado de 1 -bencilindol-2-carboxamida tal como se describe en la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado porque R2 es CH3, CH(CH3)3, CF3, OCH3, OCH(CH3)2, OCHF2, OCF3, Br, Cl o F.

4. El derivado de 1 -bencilindol-2-carboxamida tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 3, caracterizado porque R5 es H, CH3, OCH3, OCF3, Cl o F.

5. El derivado de 1 -bencilindol-2-carboxamida tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 4, caracterizado porque R6 es CN.

6. El derivado de 1 -bencilindol-2-carboxamida tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 5, caracterizado porque NHR7 es un grupo seleccionado de

7. Un derivado de 1 -bencilindol-2-carboxamida seleccionado de: Ácido 5-cloro-1-(2,5-dimetilbencil)-1 H-indole-2-carboxílico (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amida; Ácido 5-cloro-1-(2,5-bis-trifluorometilbencil)-1H-indol-2-carboxílico (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amida; Ácido 5-cloro-1-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)-1 H-indol-2-carboxílico 83-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amida; Ácido 5-ciano-1-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)-1H-indol-2-carboxílico (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amida; Acido 5-c?ano-1-(3-tr?fluorometox?benc?l)-1H-?ndol-2-carboxílico (3-h?drox?-2 2-d?met?lprop?l)am?da, Ácido trans-5-c?ano-1(3-tr?fluorometox?benc?l)-1H-?ndole-2-carboxilico (2-h?drox?-c?clohex?lmet?l)am?da, Ácido 5-c?ano-1 -(5-bromo-2-metox?benc?l)-1 H-?ndol-2-carboxihco (3-h?drox?-2,2-d?met?lprop?l)am?da, Ácido 5-c?ano-1-(5-ter-but?l-2-metox?benc?l)-1H-?ndol-2-carboxí co (3-h?drox?-2,2-d?met?lprop?l)am?da, Acido 5-c?ano-1-(2-metox?-5-met?lbenc?l)-1H-?ndol-2-carboxílico (3-h?drox?-2,2-d?met?lprop?l)am?da, Acido 5-c?ano-1-(5-cloro-2-metox?benc?l)-1H-?ndol-2-carboxihco (3-h?drox?-2,2-d?met?lprop?l)am?da, Acido 5-c?ano-1-(2-met?l-5-tr?fluoromet?lbenc?l)-1H-?ndole-2-carbox?l?co (3-h?drox?-3-met?lbut?l)am?da, Ácido 5-c?ano-1 -(3-tr?fluorometox?benc?l)-1 H-?ndole-2-carboxilico (1 -h?drox?met?lc?clopent?lmet?l)am?da y Acido 5-c?ano-1-(3-tr?fluorometox?benc?l)-1H-?ndol-2-carboxihco (l-h?drox?met?lc?clobut?lmet?l)am?da o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo 8 Un derivado de 1 -benc?l?ndol-2-carboxam?da tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 7, para utilizarse en terapia 9 Una composición farmacéutica que comprende un derivado de 1 -benc?l?ndol-2-carboxam?da tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 7, en mezcla en adiciones con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 10. El uso de un derivado de 1 -bencilindol-2-carboxamida tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 7 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de obesidad o dependencia de nicotina RESUMEI La presente invención se refiere a derivados de 1-bencilindol-2-carboxamida de la fórmula I, o a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los derivados de 1 -bencilindazol-2-carboxamida y a su uso en terapia, particularmente para el tratamiento de obesidad o dependencia de nicotina.