MX2007010480A

MX2007010480A - Uso de 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexandiona en el tratamiento de la enfermedad de parkinson.

Info

Publication number: MX2007010480A
Application number: MX2007010480A
Authority: MX
Inventors: John Ernest Doe; Nicholas Crispinian Sturgess; Kim Zachary Travis
Original assignee: Syngenta Ltd
Priority date: 2005-02-28
Filing date: 2006-02-27
Publication date: 2008-02-07
Also published as: CN101163466B; EP1853241A1; RU2007131934A; BRPI0609177A2; AU2006217650A1; ZA200707486B; WO2006090177A1; PT1853241E; AU2006217650B2; US20090326072A1; EP1853241B1; CA2598517A1; DK1853241T3; ATE524171T1; CN101163466A; GB0504103D0; IL185410A0; HK1110211A1; RU2420272C2; ES2374761T3

Abstract

La presente invencion entre otras cosas se refiere al uso de 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexandiona (compuesto 2) en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa, tal como la enfermedad de Parkinson. La invencion tambien se refiere al uso del compuesto ilustrado como compuesto 2 o su sal farmaceuticamente aceptable, en la produccion de un medicamento para usar en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa tal como la enfermedad de Parkinson.

Description

USO DE 2-(2-NITRO-4-TRIFLUOROMETILBENZOIL)-l,3- CICLOHEXANDIONA EN EL TRATAMIENTO DE L? ENFERMEDAD DE PARKINSON La presente invención se refiere a, inter alia , el uso de un inhibidor de 4 hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPPD) en el tratamiento de enfermedad neurodegenerativa. Más específicamente, la invención se refiere al uso de un inhibidor HPPD en una cantidad que es efectivo para tratar enfermedad de Parkinson. Es una modalidad particular, el inhibidor de HPPD es 3 2- (2-Nitro-4-Trifluorometilbenzoil) -1, 3-Ciclohexandiona (compuesto 2 ) . Las enfermedades neurodegenerativas afectan a millones de personas en todo el mundo. En particular, la enfermedad de Parkinson está creciendo en predominancia debido a la creciente prolongación de vida. La enfermedad no se comprende bien, aunque un aspecto clave es el daño oxidativo, que resulta en la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la región de la sustancia nigra del cerebro y consecuentes reducciones en dopamina estriatal. Una vez que los niveles de dopamina estriatal se ha agotado el aproximadamente 80%, se vuelven a parientes o síntomas de Parkinson. Estos síntomas aumentan en severidad conforme se pierden más neuronas. Hay numerosas publicaciones que proporcionan una revisión de la enfermedad. Más recientes publicaciones proporcionan una revisión de tratamientos para pacientes que sufren de la enfermedad de Parkinson. Virtualmente todo tratamiento sintomático de la enfermedad involucra aumentar el suministro de dopamina del cerebro o por administración sistémica de agonistas de dopamina. La dopamina por sí misma no puede cruzar la barrera sangre-cerebro (BBB = blod-brain barrier) , y la droga dominante utilizada es levodopa, el precursor inmediato para dopamina, que puede cruzar fácilmente la BBB. El tratamiento con levodopa tiene que ser suplementado con otras drogas (por ejemplo carbidopa) que inhibe el metabolismo de levodopa en otras partes del cuerpo- esto produce efectos secundarios adversos y aumenta y extiende la concentración de levodopa en el plasma. Formulaciones de liberación lenta de levodopa también se utilizan, pero la cinética de levodopa permanece lejos de ser óptima. Después de unos cuantos años de terapia con levodopa, durante ese tiempo se han perdido en el paciente más neuronas, la efectividad de levodopa se reduce (preferido clínicamente como "desgaste") y se reduce o desaparece el margen terapéutico. Los pacientes experimentan síntomas parkinsonianos antes de que se termine su siguiente dosis ("periodos de desactivación"), sin embargo la dosis no puede aumentarse sin provocar efectos secundarios primordialmente disquinesia. Estos efectos secundarios en una medida significante se considera que son el resultado de la rápida cinética de levodopa y el estímulo dopaminégico pulsante que provoca. Los agonistas receptores de dopamina están disponibles en la técnica y se están desarrollando más, pero su potencia es limitada. Dichos agonistas parecen ser de uso, primordialmente en las etapas tempranas de tratamiento o como auxiliares para tratamiento de levodopa. Otras terapias auxiliares a tratamiento de levodopa también se emplean y además se están desarrollando. Investigación más reciente en tratamiento se dirige a identificar formas para detectar la enfermedad antes de que se vuelva sintomática y tratarla con "neuroprotectores". De ser completamente efectivo, esto evitaría mayor pérdida de neuronas y de esta manera detener el avance de la enfermedad. Sin embargo, la detección pre-sintomática está demostrando ser extremadamente difícil. Para pacientes que ya han tenido síntomas, cualquier tratamiento con neuroprotectores suplementarás en vez de reemplazar a las drogas para tratar a los síntomas. También, en la actualidad, los neuroprotectores hasta la fecha sólo resultan en, la mejor de las condiciones, un retardo modesto en el avance de la enfermedad, en vez de detenerla. Por lo tanto sería conveniente proporcionar un producto farmacéutico que produzca una elevación constante de niveles de dopamina en el cerebro en pacientes con enfermedad de Parkinson. Este concepto se conoce como estímulo dopaminérgico continuo. Después, el tratamiento será más efectivo que agonistas de dopamina o levodopa sistémico y dicho tratamiento puede mantener su efectividad por más tiempo, con menos efectos secundarios. La presente invención por lo tanto busca proporcionar in ter alia , un producto farmacéutico para utilizar el tratamiento de enfermedad de Parkinson, este producto farmacéutico supera y/o mejora los problemas mencionados anteriormente. De acuerdo con esto, la presente invención proporciona, entre otras cosas, composiciones y métodos para su uso en inhibir 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa en animales tal que se logra un incremento en síntesis de levodopa y/o 'dopamina . ' De acuerdo con la presente invención se proporciona el uso de 2- (2-Nitro-4-Trifluorometilbenzoilo) -1, 3-Ciclohexandiona (compuesto 2), o su sal farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para utilizarlo en el tratamiento de una enfermedad de neurodegenerativa. La presente invención además proporciona el uso como se describió anteriormente, en donde la enfermedad es la enfermedad de Parkinson. Se apreciará que 2- (2-Nitro-4- Trifluorometilbenzoilo) -1, 3-Ciclohexandiona puede existir en una o más formas tautoméricas, una de los cuales se ilustra en (II) (es decir compuesto 2): y estas formas son fácilmente interconvertibles por tautomerismo ceto-enol. (compuesto 2) Habrá de entenderse que la invención incluye el uso de 2- (2-Nitro-4-Trifluorometilbenzoilo) -1, 3-Ciclohexandiona en cualquiera de estas formas tautoméricas o como su mezcla. 2- (2-Nitro-4-Trifluorometilbenzoilo) -1, 3-Ciclohexandiona es acídica y forma fácilmente sales con una amplia variedad de bases. Sales particularmente convenientes de 2- (2- Nitro-4-Trifluorometilbenzoilo) -1, 3-Ciclohexandiona adecuados para utilizar como ingredientes activos en composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención incluyen por ejemplo sales de adición base farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales de metales alcalino (metales como potasio, sodio) , metal alcalino terreo (calcio o magnesio) y amonio, y sales con bases orgánicas que dan cationes fisiológicamente aceptables (tales como sales con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina y morfolina) . 2- (2-Nitro-4-Trifluorometilbenzoilo) -1, 3-Ciclohexandiona puede obtenerse por procedimientos convencionales de química orgánica ya conocidos por la producción de materiales estructuralmente análogos. De esta manera, por ejemplo 2- (2-Nitro-4- Trifluorometilbenzoilo) -1, 3-Ciclohexandiona puede obtenerse convenientemente por reacción de cloruro de 2-Nitro-4-Trifluorometilbenzoilo en la presencia de acetona cianhidrina y una base conveniente tal como trietilamina. El cloruro de 2-Nitro-4-Trifluorometilbenzoilo de partida puede en sí mismo obtenerse del ácido benzoico correspondiente, por ejemplo por reacción con cloro etionilo o cloro oxalilo como se describe en Reagents for Organic Synthesis, (J Wiley and Sons, 1967; editors: Fieser L. F. and Fieser M. ; Vol 1, pp. 767-769) y en general se emplea sin purificación especial. Similarmente, ácido 2-Nitro-4- Trifluorometilbenzóico puede obtenerse por ejemplo como se describe por Haupstein et al. in J. Amer. Chem. -Soc, 1954, 76, 1051, o por uno de los métodos generales bien conocidos por la persona con destreza en la especialidad. La presente invención aún más proporciona el uso como se describió anteriormente en donde el medicamento comprende el compuesto 2 o su sal farmacéuticamente aceptable y un compuesto adicional que también es capaz de inhibir 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPPD) en un animal. La presente invención además proporciona el uso como se describió anteriormente, en donde el medicamento comprende un agonista de dopamina. La presente invención además proporciona el uso como se describió anteriormente, en donde el medicamento comprende levodopa y un inhibidor de descarboxilasa. En un aspecto adicional de la invención se proporciona un equipo que comprende una cantidad farmacéuticamente activa de compuesto 2 o su sal farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agonista de dopamina y un medio para su suministro a un animal. En un aspecto adicional de la invención se proporciona un equipo que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto 2 o su sal farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de levodopa en un medio para su suministro a un animal. En un aspecto aún adicional de la invención se proporciona un equipo que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuestos 2 con su sal farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de levodopa y un inhibidor de descarboxilasa y medio para su suministro a un animal. En un aspecto aún adicional de la invención se proporciona un equipo que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto 2 o su sal farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor de catecol-0-metil transferasa y medio para su suministro a un animal. En un aspecto aún adicional de la invención se proporciona un equipo que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto 2 o su sal farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor de monoamina oxidasa y un medio para su suministro a un animal. En un aspecto aún adicional de la invención se proporciona un equipo que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto 2 o su sal farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto adicional, que también es capaz de inhibir HPPD en un animal y un medio para su suministro a un animal. En un aspecto aún adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo el compuesto 2 o su sal farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto adicional que también es capaz de inhibir HPPD en un animal opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.. En un aspecto aún adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto 2 o su sal farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agonista de dopamina en forma opcional junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto aún adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto 2 o su sal farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de levodopa opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto aún adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto 2 o su sal farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de levodopa y un inhibidor de descarboxilasa opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto aún adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto 2 o su sal farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor de catecol-0-metil transferasa opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto aún adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto 2 o su sal farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor de monoamina oxidasa opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto aún adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto 2 o su sal farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor de descarboxilasa opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto aún adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto 2 o su sal farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un neuroprotector opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto aún adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto 2 o su sal farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un antagonista receptor de adenosina (A2a) , opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto aún adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto 2 o su sal farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de istradefilina, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La invención además proporciona una composición farmacéutica como se describió anteriormente que está en una forma conveniente para administración oral o parenteral. En una modalidad particular, la composición farmacéutica está en forma agradable al paladar, conveniente para administración oral seleccionado del grupo que consistente: Tabletas; pastillas; cápsulas duras; suspensiones acuosas; suspensiones aceitosos; emulsiones; polvos dispersables; granulos dispersables; jarabes y elíxires. En una modalidad adicional la composición farmacéutica se pretende para uso oral y está en la forma de cápsulas de gelatina dura o suave. En una modalidad aún adicional la composición farmacéutica está en forma conveniente para administración parenteral. En un aspecto aún adicional de la invención se proporciona un método para tratar y/o evitar una enfermedad neurodegenerativa que comprende administrar a un animal una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto 2 o una composición como se describió anteriormente . La invención además proporciona un método como se describió anteriormente en donde se trata la enfermedad. La invención además proporciona un método como se describió anteriormente en donde el animal es un ser humano. La invención aún más proporciona un método como se describió anteriormente en donde la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Parkinson. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto capaz de inhibir 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPPD) en un animal en la fabricación de un medicamento para utilizar en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad neurodegenerativa . En un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto precursor en la fabricación de un medicamento para utilizar el tratamiento y/o prevención de una enfermedad neurodegenerativa. En una modalidad particular la enfermedad es la enfermedad de Parkinson. Los inhibidores HPPD que se aplican a la presente invención incluyen compuestos de la fórmula I (el término fórmula I puede intercambiar seco compuesto 1) : ? (I) (Compuesto 1) Q en donde : T es Ti en donde; G es C o N, cuando G es N entonces solo uno de E y R2 está presente; D es hidrógeno o R3; E es hidrógeno o R ; o D y E juntos son C2-C3 alquileno que puede estar mono- o poli-substituido por R6; A es C?~C2 alquileno que puede estar mono- o poli-sustituido por R5; o A puede adicionalmente ser carbonilo, oxígeno o -N-R- en donde D y E son diferentes a C2-C3 alquileno; Ri R2Í 13/ R , R5 y Re cada uno independientemente de los otros son hidrógeno, C?-C4 alquilo, fenilo, C?-C4alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, hidroxicarbonilo o C?-C alcoxicarbonilo; o R2 y R juntos forman una cadena C2-C alquileno que puede interrumpirse por oxígeno y/o carbonilo y/o azufre, con la condición de que los átomos de oxígeno y azufre están separados por al menos un grupo metileno; R7 es C?~C alquilo, alcoxicarbonilo o C?-C alquilcarbonilo; R036 es hidroxi, 0"M+, en donde M+ es un catión de metal alcalino o catión de amonio, halógeno, C?-C?2 alquilsulfoniloxi, amino, C?-C4 alquitio, C?-C?2 alquilsulfinilo, C?-C?2alquilsulf onilo, C?-C?2 haloalquiltio, C?-C?2haloalquilsulf onilo, C?-C12 haloalquilsulfonilo, Ci - ea 1 coxi -Ci-Cßa lqui tio, C?-C6alcoxi-C?-C6alquilsulfonilo, C?-C6 alcoxi-C?-C6 alquilsulfonilo, C3-C?2alqueniltio, C3-C12-alquenilsulf inilo, C3-C?2alquenilsulf onilo, C3- C?2alquiniltio, C3-C?2alquinilsulf inilo, C3-C?2alquil-sulfonilo, C?-C4alcoxicarbonil-C?-C4alquiltio, Ci- C4alcoxicarbonilo -C?-C alquilsulfinilo, C?-C4alcoxicarbonilo -C?-C4alquilsulf onilo, (Ci- C4alcoxi)2P(0)0, C?-C4alquil- (C?-C4alcoxi) P(0)0, H(C?- C4alcoxi) P(0)0, R037 038N, R039Ro4oNNH, R04? ?42NC (O) O-, Ro 3Ro44NC (O)NH-, Ci-Cisalquilcarboniloxi, C2- Ciealquenilcarboniloxi, C2-Ci8alquinilcarboniloxi, C3-C6cicloalquilcarboniloxi, C?-C?2alcoxicarboniloxi, Ci- C?2alquiltiocarboniloxi o C1-C12 alquiltiocarbamilo, en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos por halógeno, Ci-Cealcoxi, Ci-Cßalquiltio, C?-C6alquilsulfonilo, C?-C6alquilsulfonilo o por ciano; o R036 es fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, fenilsulfonilamino, fenilsulfoniloxi, benzoiloxi o benzoil-Ci-Cß alcoxi, en donde los grupos fenilo pueden a su vez estar sustituidos una o más veces por halógeno, nitro, ciano, C?-Calquilo, C?-C haloalquilo, C?~Calcoxi y/o C?-C4haloalcoxi, o R036 es un grupo Heto7-tio, Hetoß-sulfinilo, Hetog-sulfonilo, Het0?0-(CO)O o Heton-N (R0 ) ; en donde Het07, Het08f Het09, Hetoio y Het0n cada uno independientemente de los otros son un sistema de anillo bicíclico anillado o monocíclico de 5 a 10 miembros, que puede ser aromático o parcialmente saturado y puede contener de 1 a 4 hetero átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y cada sistema de anillo puede contender con más de dos átomos oxígeno y no más de dos átomos de azufre, y el propio sistema de anillo puede estar sustituido por Ci-Cealquilo, C?-C6 haloalquilo, Ci-Cß alcoxi, Ci-Ce haloalcoxi, C?-C6 alquiltio, Ci-Cß alquilsulfinilo, C?-C6 alquilsulfonilo, di (C?~ C4alquilo) aminosulfonilo, di (C?-Calquilo) amino, halógeno, ciano, nitro o por fenilo y los sustituyentes en el átomos de nitrógeno en el anillo heterocíclico son diferentes a halógeno; O37? RO38/ RO39/ RO40/ R041 y R042 cada uno independientemente de los otros son hidrógeno, o C?-C6 alquilo; o R037 y R038 juntos o R039 y R040 juntos o R04i y R?42 puntos o R043 y R044 juntos, son pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino, que pueden ser mono- o poli-sustituidos por grupos metilo; o T es T2 en donde; R34 es hidrógeno, C1-C4 alquilo, C?-C4 haloalquilo, C3-C6 cicloalquilo, C2-C4 alquenilo, C2-C4 alquinilo o benzilo, siendo posible que el grupo fenilo esté substituido una o más veces por Ci-Cßalquilo, Ci-Cd haloalquilo, Ci-Cßalcoxi, C?-C6 haloalcoxi, halógeno, ciano, hidroxi y/o nitro; R35 es hidrógeno, C1-C4 alquilo, C?-C4 haloalquilo, C3-C6 cicloalquilo, C2-C4 alquenilo, C3-C4 alquinilo o benzilo, siendo posible que el grupo fenilo este substituido una o más veces por C?-C6 alquilo, Ci-Cß haloalquilo, Ci-Cß alcoxi, C?-C6 haloalcoxi, halógeno, ciano, hidroxu y/o nitro; R36 es hidroxi, 0"M+, en donde M+ es un catión de metal alcalino o catión de amonio, halógeno, C?-C?2 alquilsulfoniloxi, amino, C?~C alquiltio, C?~ C?2alquilsulf inilo, C1-C12 alquilsulfonilo, C?-C?2 haloalquiltio, C?-C?2 haloalquilsulfinilo, C1-C12 haloalquilsulfonilo, C?-C6 alcoxi-Ci-Ce alquiltio, Ci-Cßal coxi -Ci-Cßa lqui 1 sulf ini lo, Ci-Cßalcoxi-Ci- Cdalquilsulfonilo, C3-C12 alqueniltio, C3-C?2 alquenilsulf inilo, C3-C?2 alquenilosulf onilo, C3-C?2 alquiniltio, C3-C?2 alquinilsulf inilo, C3-C?2 alquinil-sulfonilo, C?-C alcoxicarbonil-C?-C4 alquiltio, C?~C a 1 coxi ca rbon i 1-C?-C4a lqu ilsulf inilo, Ci -C4al coxi carboni 1-C?-C4alquilsulfonilo, (C?-C4alcoxi) 2P (0) O, C?-C4alquil- (C?~ C4alcoxi) P(0)0, H(C?-C4alcoxi) P(0)0, R37R38N, R39R40NNH, R4?R42NC (0)0-, R43R44NC (0)NH-, C?-C?8alquilcarboniloxi, C2-Cisalquenilcarboniloxi, C2-C?8alquinilcarboniloxi, C3-C6-cicloalquilcarboniloxi, C?-C?2alcoxicarboniloxi, Ci- C?2alquiltiocarboniloxi o C?-C?2alquiltiocarbamoilo, en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden ser sustituidos por halógeno, Ci-Cßalcoxi, Ci-Cßalquiltio, C?-C6alquilsulf inilo, Ci-Cdalquilsulf onilo o por ciano; o R36 es fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, fenilsulfonilamino, fenilsulfoniloxi, benzoiloxi o benzoil-Ci-Cßalcoxi , siendo posible que los grupos fenilo a su vez se sustituye alguna o más veces por halógeno, nitro, ciano, C?-C4alquilo, Ci-C4haloalquilo, C?-C4alcoxi y/o C?-C4haloalcoxi o R36 es un grupo Het7-tio, Het8-sulfinilo, Hetg-sulfonilo, Het?o~(CO)0 o Hetn-N (R ) ; en donde Het7, Hete, Hetg, Hetio y Hetn cada uno independientemente de los otros son un sistema de anillo bicíclico anillado o monocíclico de 5 a 10 miembros que puede hacer aromático o parcialmente saturado y puede contener de 1 a 4 hetero átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y cada sistema de anillo puede contener no más de dos átomos de oxígeno y no más de dos átomos de azufre, y el propio sistema de anillo puede estar sustituido por Ci-Cdalquilo, C?-C6haloalquilo, Ci-Cgalcoxi, Ci-Cghaloalcoxi, Ci-Cßalquiltio, C?~ C6alquilsulfinilo, Ci-Cßalquilsulfonilo, di (C?-Calquilo) aminosulfonilo, di (C?-C4alquilo) amino, halógeno, ciano, nitro o por fenilo y lo sustituye antes en el átomo de nitrógeno en el anillo heterocíclico son diferentes a halógeno; R37 , R38 R39 , R40 , R41 , R42 R43 , 4 y R47 cada uno son independientemente de los otros hidrógeno o Ci- C6alquilo; o R37 y R38 juntos o R3g y R40 juntos o R4? y R42 juntos o R 3 y R 4 juntos, son pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino, que pueden estar mono- o poli-sustituidos por grupos metilo; o T es T3 en donde; R4g es C?-C4alquilo, C?-C4haloalquilo, C3-Cßcicloalquilo o C3-C6cicloalquilo halo substituido; Zoi es un enlace químico S, SO o S02; o -C02-R5o es hidrógeno o C?-C3alquileno que puede estar substituido por los siguientes substituyentes: halógeno, hidroxi, Ci-Cßalcoxi, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C3-Cecicloalquilo, C?-C6alcoxi-C?-C6alcoxi, C?-C6alcoxi-C?-Cealcoxi-Ci-Cdalcoxi, (3-oxetanilo) -oxi, Ci-Cßalquil-substituido (3-oxetanilo) -oxi, benziltio, benzilsulf inilo, benzilsulfonilo, fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo o fenilsulfonilo, siendo posible que los grupos que contienen fenilo y benzilo a su vez están substituidos por uno o más grupos Ci-Cealquilo, Ci-C6haloalquilo, C?-C6alcoxi, C?-C6haloalcoxi, halógeno, ciano, hidroxi y/o nitro; o R50 es fenilo, siendo posible que el grupo que contiene fenilo a su vez este sustituido por uno o más grupos C?-C6alquilo, Ci-Cehaloalquilo, C?-C6alcoxi , C?~ Cßhaloalcoxi , halógeno, ciano, hidroxi y/o nitro, o R50 es C3-C6cicloalquilo, C?-C6alcoxi o Ci- Cßalquil-sustituido C3-C6cicloalquilo, 3-oxetanilo o, 3-oxetanilo sustituido con C?-C6alquilo; o T es T4 en donde ; R045 es Ci-Cßalquilo, C?-C6haloalquilo, C3-C6cicloalquilo o C3-C6CÍcloalquilo halo-substituido; y sus sales, isómeros y enantiómeros farmacéuticamente aceptables . Los compuestos de la fórmula I también incluyen las sales que estos compuestos son capaces de formar con aminas, bases de metales alcalinos y metales alcalino tórreos o bases de amonio cuaternario. Entre los hidróxidos de metal alcalino y metal alcalino terreo como formadores de sal, deberá hacerse mención especial de los hidróxidos de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, pero especialmente los hidróxidos de sodio y potasio. Ejemplos de aminas adecuados para formación de sal amonio incluyen amoniaco así como primarias, secundarias y terciarias C?-C?8alquilaminas, Ci-C4hidroxialquilaminas y C2-C4alcoxialquilaminas, por ejemplo metilamina, etilamina, n-propilamina, isoproplamina, los cuatro isómeros de butilamina, n-amilamina, isoamilamina, hexilamina, heptilamina, octilamina, nonilamina, decilamina, pentadecilamina, hexadecilamina, heptadecilamina, octadecilamina, metiletilamina, metilisopropilamina, metilhexilamina, metilnonilamina, metilpentadecilamina, metiloctadecilamina, etilbutilamina, etilheptilamina, etiloctilamina, hexilheptilamina, hexiloctilamina, ddiimmeettiillaammiinnaa,, dietilamina, di-n-propilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, di-n-amilamina, diisoamilamina, dihexilamina, diheptilamina, dioctilamina, etanolamina, n-propanolamina, isopropanolamina, N, -dietanolamina, N-etilpropanolamina, N-butiletanolamina, alilamina, n-butenil-2-amina, n-pentenil-2-amina, 2, 3-dimetilbutenil-2-amina, dibutenil-2-amina, n-hexenil-2-amina, propilendiamina, trimetilamina, trietilamina, tri-n-propilamina,-triisopropilamina, tri-n-butilamina, triisobutilamina, tri-sec-butilamina, tri-n-amilámina, metoxietilamina y etoxietilamina; aminas heterocíclicas, por ejemplo piridina, quinolina, isoquinolina, morfolina, piperidina, pirrolidina, indolina, quinuclidina y azepina; arilaminas primarias, por ejemplo anilinas, metoxianilinas, etoxianilinas, o-, m- y p-toluidinas, fenilenediaminas, benzidinas, naftilaminas y o-, m- y p-cloroanilinas; pero especialmente trietilamina, isopropilamina y diisopropilamina . Debido a que los compuestos de la fórmula I en donde T es Ti de preferencia son formas enolizadas o en la forma de sales, la fórmula I también incluye la forma enolizada de las fórmulas la, Ib, le y Id en donde M es hidrógeno o un ion de metal o un ion amonio. (la) (Ib) (le) (Id) Ya que los compuestos de la fórmula I también pueden contener átomos de carbono asimétricos, por ejemplo en el caso del átomo de carbono que transporta Ri, D y A, todas las formas esteroiso éricas también se incluyen. El sustituyente orgánico Q puede ser un sustituye entre inerte de cualquier estructura deseada, siempre que los compuestos de la fórmula I retengan su acción como inhibidores HPPD en animales. Estas pruebas de estos compuestos pueden llevarse a cabo de acuerdo con métodos experimentales descritos. Q de preferencia es un grupo mono- o poli-substituido fenilo, piridilo o heteroarilo, en especial derivados 2-benzoilo, 2-isonicotinoilo y 2-nicotinoilo, el patrón de sustitución de esos grupos se elige libremente siempre que los compuestos de la fórmula I retengan su acción como inhibidores HPPD en animales. En una modalidad particular los inhibidores HPPD son compuestos de la fórmula I en donde Q es Qi. en donde Ai o A2 son independientemente seleccionados de metina, C(Ra?) o N(0)p; (en donde de preferencia al menos uno de Ai o A2 es metina p es 0 o 1 ; Raí es hidrógeno , Ci-Cßalquilo, hidroxi , C?-C6alcoxi , C?~ C6haloalcoxi, C3-C6alqueniloxi, C3-C6haloalqueniloxi, C3-C6alquiniloxi, C?-C4alquilcarboniloxi, C?~ C4alquilsulfoniloxi, tosiloxi, C?-C4alquiltio, Ci-C4alquilsulfinilo, C?-C4alquilsulfonilo, C?-C4alquilamino, di-C?-C4alquilamino, C?-C4alcoxicarbonilo, Ci-Chaloalquilo, formilo, ciano, halógeno, fenilo o fenoxi; siendo posible que el fenilo a su vez esté substituido por C?-C3alquilo, C?-C3haloalquilo, C?-C3alcoxi, Ci-C3haloalcoxi, halógeno, ciano o por nitro; o Raí es un sistema de anillo monocíclico de 3 a 10 miembros o junto con Ra2 o Ra5, sistemas de anillo mono- o bi-cíclico anillados que pueden estar interrumpidos por oxígeno, azufre, SO, S02, NRa6, carbonilo y/o por =NORa7, el sistema de anillo a menos que este anillado, se unen al átomo de carbono del substituyente Ai directamente o mediante un grupo C?-C4alquileno, -CH=CH-, -C=C-, -CH20-, -CH2N(C?-C4alquil?)-, -CH2S-, -CH2SO- o -CH2S02-, y el sistema de anillos puede contener no más de dos átomos de oxígeno y no más de dos átomos de azufre, y el sistema de anillo mismo puede estar mono, di o tri-sustituido por C?-C6alquilo, C?-C6haloalquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6haloalquenilo, C2-C6alquinilo, C2-C6haloalquinilo, Ci-Cßalcoxi, Ci-Cdhaloalcoxi, C3-C6alqueniloxi, C3-Cßalquiniloxi, C?-C6alquiltio, C?-C6haloalquiltio, C3-C6alquenilotio, C3-C6haloalquenilotio, C3-C6alquiniltio, C?-C4alcoxi-C?-C2alquiltio, C?~C4a lqui Icarboni 1- C?-C2alquiltio, C?-C4alcoxicarbonil-C?-C2alquiltio, ciano-C?~C4alquiltio, C?-C6alquilsulf inilo, C?-C6haloalquil-sulfinilo, Ci-Cßalquilsulfonilo, C -Cdhaloalquilsulfonilo, aminosulfonilo, C?-C2alquilaminosulfonilo, di (C?~ C2alquilo) aminosulfonilo, di (C?-C4alquilo) amino, halógeno, ciano, nitro, fenilo y/o benziltio, siendo posible que fenilo y benziltio a su vez estén substituidos en el anillo fenilo por C?-C3alquilo, C?-C3haloalquilo, Ci-C3alcoxi , C?~C3haloalcoxi , halógeno, ciano o por nitro, y substituye antes en el átomo de nitrógeno en el anillo heterocíclico son diferentes a halógeno; o Raí es el grupo -X5-X7 o el grupo -X6-X5-X ; en donde Xß es una cadena Ci-Cealquileno, C3-C6alquenileno o C3-Cealquinileno que estar mono- o poli-substituido por halógeno y/o por X8, los enlaces saturados en la cadena muestran unidos directamente al sustituyente X5; X8 es hidroxi , C?-C6alcoxi , C3-C6CÍcloalquiloxi , C?~ C6alcoxi-C?-C6alcoxi , C?-C6alcoxi-C?-C6alcoxi-C?-C6alcoxi o C?-C2alquilsulf oniloxi ; X5 es oxígeno, -O (CO) -, - (CO) O- , -0 (CO) 0- , -N (C?- C4alquilo) -O- , -O-N (C?-C4alquilo) -, tio, sulfinilo, sulfonilo, -S02N (C?-C4alquilo) - , -N (C?-C4alcoxi ) S02- , N (C?-C4alquilo) S02- , -N (C?-C2alcoxi-C?-C2alquilo ) S02- o -N (C?-C4alquilo) - ; Rae es hidrógeno, C?-C4alquilo, C?-C alquiltio-C?-C4carbonilo, C?-C4alquilsulf inil-C?-C4carbonilo, C?~ C4alquilsulfonil-C?-C4carbonilo, C?-C4alcoxicarbonilo, Ci-C4alquilcarbonilo, fenilcarbonilo o fenilo, siendo posible que los grupos fenilo a su vez están substituidos por C?-C4alquilo, C?-C4haloalquilo, C?-C4alcoxi, Ci-C4haloalcoxi, C?-C4alquilcarbonilo, C?-C4alcoxicarbonilo, C?-C4alquilamino, di-C?-C4alquilamino, C?-C4alquil-S-, Ci-C alquil-S0-, C?-C4alquil-S02, C?-C4alquil-S (0) 20, Ci-C4haloalquil-S-, C?-C4haloalquil-SO, C?-C4haloalquil-S02, C?-C4haloalquil-S (0) 20, C?-C4alquil-S (0) 2NH, C?-C4alquil-S (0) 2N (C?-C alquilo) , halógeno, nitro o por ciano; Ra7 es C?-C4alquilo; Ra2 es hidrógeno, Ci-Cealquilo, Ci-Cehaloalquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6haloalquenilo, C?-C2alcoxicarbonilo substituido por vinilo o por fenilo, C2-C6alquinilo, C2-Cehaloalquinilo, etinilo substituido por trimetilsililo, hidroxi, C?-C2alcoxi, C?-C2alcoxicarbonilo o por fenilo, C3-C6alenilo, C -C6CÍcloalquilo, C3-C6CÍcloalquilo halo-sustituido, C?-C6alcoxi, C3-C6alqueniloxi, C3- Cßalquiniloxi, Ci-Cßhaloalcoxi, C3-Cehaloalqueniloxi, ciano-C?-C4alcoxi, C?-C4alcoxi-C?-C4alcoxi, C?-C4alquiltio-C?-C4alcoxi, C?-C4alquilsulf inil-C?-C4alcoxi, Ci- C4a lqui 1 sulf onil -C?-C4alcoxi, Ci -C4al coxi carbón i 1-C?-C4alcoxi, C?-C6alquiltio, C?-C6alquilsulf inilo, Ci- C6alquilsulfonilo, Ci-Cdhaloalquiltio, Cx- Cßhaloalquilsulf inilo, Ci-Cßhaloalquilsulf onilo, C?~ C4alcoxicarbonil-C?-C4alquiltio, Ci -C4al coxi carboni 1-C? - C4a lqui 1 sulf inilo, C?-C4al coxi carboni 1-C?-C4alquilsulfonilo, benzil-S-, benzil-SO-, benzil-S02-, Ci-Cealquilamino, di-C2-C6alquilamino, C?-C6alquilamino-sulfonilo, di (C?-C6alquilamino) sulfonilo, benziloxi, benzilo, fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo o fenilsulfonilo, siendo posible que los grupos que contienen fenilo a su vez están sustituidos por C?~ C3alquilo, C?-C3haloalquilo, C?~C3alcoxi, C?-C3haloalcoxi, halógeno, ciano o por nitro, o Ra2 es OS-C?-C4alquilo, OSO-C?-C4alquilo, OS02-C?-C4alquilo, OS-C?-C4haloalquilo, OSO-C?-C4haloalquilo, OS02-C?-C4haloalquilo, N(C?-C4alquilo) -S-C?-C4alquilo, N (C?-C4alquilo) -SO-C?-C4alquilo, N (C?-C4alquilo) -S02-C?-C4alquílo, ciano, carbamoilo, C?~ C4alcoxicarbonilo, formilo, halógeno, rodano, amino, hidroxi-C?-C4alquilo, C?-C4alcoxi-C?-C4alquilo, C?-C alquil-S-C?-C4alquilo, C?-C4alquil-SO-C?-C4alquilo, C?~C4alquil-S02-C?-C4alquilo, ciano-C?-C4alquilo, C?-C6alquil-carboniloxi-C?-C4alquilo, C?-C4alcoxicarbonil-C?-C4alquilo, C?-C4alcoxi carboni loxi -C?-C4a lqui lo, C?-C4rodano-C?- C4alquilo, benzoiloxi-C?-C4alquilo, C2-C6oxiranilo, Cx-C4alquiloamino-C?-C4alquilo, di (C?~C alquilo) amino-Ci-C4alquilo, C?-C?2alquiltiocarbonil-C?-C4alquilo o formil- C?-C4alquilo, o Ra2 es un sistema de anillo bicíclico anillado o monocíclico de 5 a 10 miembros que puede ser aromático o parcialmente saturado puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, el sistema de anillo se une al anillo piridina mediante un grupo C?-C4alquileno, -CH=CH-, -C=C-, -CH20-, -CH2N (C?-C4alquilo) -, -CH2SO- o -CH2S02- y cada sistema de anillo pude contener no más de dos átomos de oxígeno y no más de dos átomos de azufre, y el propio sistema anillo puede estar mono, di o tri-sustituido por Ci-Cßalquilo, Ci-Cßhaloalquilo, C3-C6alquenilo, C3-Cehaloalquenilo, C3-C6alquinilo, C3-C6haloalquinilo, Ci-Cßalcoxi, Ci-Cehalo-alcoxi, C3-C6alqueniloxi, C3-C6alquiniloxi, mercapto, Ci-C6alquiltio, Ci-Cßhaloalquiltio, C3-C6alquenilotio, C3-Cßhaloalquenilotio, C3-C6alquiniltio, C2-C5alcoxialquiltio, C3-C5acetilalquiltio, C3-C6alcoxicarbonilalquiltio, C2-C4cianoalquiltio, C?-C6alquilsulfinilo, Ci-Ce-haloalquilsulfinilo, Ci-Cßalquilsulfonilo, Ci-Cehaloalquilsulfonilo, aminosulfonilo, C?-C2alquilamino-sulfonilo, di (C?-C2alquilo) aminosulfonilo, di (Ci-C4alquilo) amino, halógeno, ciano, nitro, fenilo y/o por benziltio, siendo posible que fenilo y benziltio a su vez estén substituidos en el anillo fenilo por C?~C3alquilo, C?-C3haloalquilo, C?-C3alcoxi, C?~C3haloalcoxi, halógeno, ciano o por nitro, y sustituyentes del átomo de nitrógeno en el anillo heterocíclico diferentes a halógeno; o Ra2 es el grupo -X -X3 o el grupo -X2-X ~X3; en donde X2 es una cadena Cx-Cßalquileno, C3-C6alquenileno o C3-C6alquinileno que puede estar mono- o poli-substituido por halógeno o por X4, los enlaces saturados de la cadena no están unidos directamente al sustituyente Xi; X4 es hidroxi, C?-C6alcoxi, C3-C6cicloalquiloxi, Ci-C6alcoxi-C?-C6alcoxi, C?-C6alcoxi-C?-C6alcoxi-C?-C6alcoxi o C?~C2a lqui lsul fonil oxi; Xi es oxígeno, -O(CO)-, -(CO)O-, -0(CO)0-, -N(C?~ C4alquilo) -O-, -O-N (C?-C4alquilo) -, tio, sulfinilo, sulfonilo, -S02N(C?-C4alquilo)- -N (C?-C4alquilo) S02-, N(C?-C2alcoxi-C?-C2alquilo) S02- o -N (C?~C4alquilo) -; X3 y X7 cada uno independientemente del otro es un grupo C?-C8alquilo, C3-C6alquenilo C3-C6alquinilo que está mono-o poli-substituido por los siguientes sustituciones: halógeno, hidroxi, amino, formilo, nitro, ciano, mercapto, carbamoil, C?-C6alcoxi, Ci-Cßalcoxicarbonilo, C2-C6alquenilo, C2-C6haloalquenilo, C2-C6alquinilo, C2-Cehaloalquinilo, C3-C6CÍcloalquilo, halo-substituido C3-CdCicloalquilo, C3-C6alqueniloxi, C3-C6alquiniloxi, Ci-Cehaloalcoxi, C3-C6haloalqueniloxi, ciano-Ci-Cealcoxi, C?-C6al coxi -C?-C6al coxi, C?-C6alcoxi-C?-C6alcoxi-C?- Cealcoxi, C?-C6alquiltio-C?-C6alcoxi, C?-C6alquilsulf inil-C?-C6alcoxi, C?-C6alquilsulfonil-C?-C6alcoxi, C?-C6- alcoxicarbonil-Ci-Cdalcoxi, Ci-Cgalcoxicarbonilo, C?~ C6alquilcarbonilo, Ci-Cßalquiltio, Ci-Cealquilsulf inilo, C?-C6alquilsulfonilo, C?-C6haloalquiltio, C?~ Cßhal oalquil sulf inilo, Ci-Cßha loa lqui lsul fonilo, oxiranilo, que a su vez puede estar sustutuido por Ci-C6alquilo, (3-oxetanilo) -oxi, que a su vez' puede estar sustutuido por Ci-Cßalquilo, benziltio, benzilsulf inilo, benzilsulfonilo, C?-C6alquilamino, di (Ci-Cßalquil) amino, C?-C4alquil-S (0)20-, C?-C4alquil-N (C?-C4alquil) S02-, rodano, fenil, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo y/o fenilsulfonilo; siendo posible que el grupo que contiene fenilo o benzilo a su vez esté sustituido por uno o más grupos Ci-Cßalquilo, Ci-Cßhaloalquilo, Ci-Cßalcoxi, C?-C6haloalcoxi, halógeno, ciano, hidroxi y/o nitro, o X3 y X7 cada uno independiente del otro fenilo que puede estar sustituido una o más veces por Ci-Cealquilo, C?~ Cßhaloalquilo, C?-C6alcoxi, C?-C6haloalcoxi, halógeno, ciano, hidroxi y/o nitro; o X3 y X7 cada uno independiente del otro son C3-Cßcicloalquilo, C3-C6CÍcloalquilo substituido con C?~ Cealcoxi o C?-C6alquilo, 3-oxetanilo o 3-oxetanilo C?~ C6alquil- subst ituido; O X3 o X7, cada uno independientemente de los otros son un sistema de anillo bicíclico anillado o monocíclico de 5 a 10 miembros que puede ser aromático o saturado o parcialmente saturado y puede contener de 1 a 4 hetero átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, el sistema de anillos se une al sustituyente Xi o X5 directamente o mediante un grupo C?-C4alquileno, C2-C4alquenilo-C?-C4alquileño, C2-C4alquinil-C?-C4alquileño, -N (C?~C4alquilo) -C?-C4al_quileno, -SO-C?-C4alquileno o -S02-C?-C4alquileno y cada sistema de anillo puede contener no más de dos átomos de oxígeno y nomás de dos átomos de azufre, y el sistema de anillo mismo puede estar mono-, di- o tri-substitutido por Ci-Cßalquilo, Ci-Cehaloalquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6haloalquenilo, C2-C6alquinilo, C2-Cßhaloalquinilo, Ci-Cßalcoxi, hidroxi, Ci-Cdhaloalcoxi, C3-Cealqueni?oxi, C3-C6alquiniloxi, mercapto, Ci-Cßalquiltio, Ci-Cßhaloalquiltio, C3-C6alquenilotio, C3-C6halo-alquenilotio, C3-C6alquinilotio, C2-C5alcoxialquiltio, C3-C5acetylalquiltio, C3-C6alcoxicarbonilalquiltio, C2-C4-cianoalquiltio, Ci-Cdalquilsulfinilo, Ci- Cghaloalquilsulfinilo, Ci-Cdalquilsulfonilo, C?~ C6haloalquilsulfonilo, aminosulfonilo, C?-C2alquilaminosulfonilo, di (C?~C2alquil) aminosulfonilo, di (C?~C4alquil) amino, halógeno, ciano, nitro, fenilo y/o by benziltio, siendo posible que fenilo y benziltio a su vez estén substituidos en el anillo fenilo por Ci-C3alquilo, C?-C3haloalquilo, C?-C3alcoxi, C?~C3haloalcoxi, amino, halógeno, ciano o por nitro y lo sustituyentes en el átomo de nitrógeno en el anillo heterocíclico son diferentes a halógeno; Ra3 es hidrógeno, Ci-Cßalquilo, Ci-Cehaloalquilo, C2-Cealquenilo, C2-C6haloalquenilo, C2-C6alquinilo, C2- Cdhaloalquinilo, C3-C6cicloalquilo, C?-C6alcoxi, C?~ Cdhaloalcoxi, C?-C6alquiltio, C?-C6alquilsulf inilo, C?~ C6alquilsulf onilo, C?-C6haloalquiltio, ' C?~ Cßhaloalquilsulf inilo, C?-C6haloalquilsulf onilo, C?~ Cealquilamino, di-C2-C6alquilamino, Ci- Cealqui laminosul fonilo, di -C2-C6a lqui laminosul fonilo, fenilo, feniltio, fenilosulf inilo, fenilosulf onilo o fenoxi, siendo posible que fenilo a su vez este sustituido por C?~C3alquilo, C?~C3haloalquilo, C?-C3alcoxi, C?-C3haloalcoxi, halógeno, ciano o por nitro, o Ra3 es -N (C?-C4alquil) -S-C?-C4alquilo, -N (C?-C4alquil) -S0-C?~ C4alquilo, -N (C?~C alquil) -S02-C?-C4alquilo, ciano, halógeno, amino, C?-C4alcoxi-C?-C4alquilo, C?-C4alquil-S-C?-C4alquilo, C?-C4alquil-SO-C?-C4alquilo o C?-C4alquil-S02-C?-C4alquilo; Ra4 es hidrógeno, C?-C6alquilo, hidroxi, C?-C6alcoxi, Ci-Cdhaloalcoxi, C3-C6alqueniloxi, C3-C6haloalqueniloxi, C3-Cßalquiniloxi, C?-C4alquilcarboniloxi, C?~ C4alquilsulfoniloxi, tosiloxi, C?-C4alquiltio, C?~ C4alquilsulf inilo, C?-C4alquilsulf onilo, C?-C4alquilamino, di-C?-C4alquilamino, C?-C4alcoxicarbonilo, Ci- C haloalquilo, formil, ciano, halógeno, fenilo o fenoxi, siendo posible que fenilo a su vez este sustituido por C?~C3alquilo, C?-C3haloalquilo, C?-C3alcoxi, C?~ C3haloalcoxi, halógeno, ciano o por nitro; o Ra4 sistema de anillo monocíclico de cinco a diez miembros o, con Ra3, sistema de anillo bicíclico anillado que puede contener de 1 a 4 hetero átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, el sistema de anillo, a menos que esté anillado, se une al anillo que contiene el sustituyente A directamente o mediante un grupo C?~ C4alquilene, -CH=CH-, -C=C-, -CH20-, -CH2N (C?-C4alquil) -, -CH2S-, -CH2SO- o -CH2S02-, y el sistema de anillo puede contener no mas de dos átomos de oxígeno y no mas de dos átomos de azufre, y el sistema de anillo mismo puede estar mono-, di- o tri-substituido por Ci-Cßalquilo, C?~ Cehaloalquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6haloalquenilo, C2-Cdalquinilo, C2-C6haloalquinilo, Ci-Cßalcoxi, C?~ C6haloalcoxi, C3-C6alqueniloxi, C3-C6alquiniloxi, Ci-C6alquiltio, C?-C6haloalquiltio, C3-C6alquenilotio, C3-Cßhaloalquenilotio, C3-C6alquinilotio, C?-C4alcoxi-C?- C2alquiltio, C?-C4alquilcarbonil-C?-C2alquiltio, C?~ C alcoxicarbonil-C?-C2alquiltio, ciano-C?-C4alquiltio, C?~ C6alquilsulf inilo, C?-C6haloalquilsulf inilo, C?~ Cealquilsulfonilo, C?-C6haloalquilsulf onilo, aminosulfonilo, C?-C2alquilaminosulf onilo, di (Ci- C2alquil) aminosulfonilo, di (C?-C4alquil) amino, halógeno, ciano, nitro, fenilo y/o by benziltio, siendo posible que fenilo y benziltio a su vez estén sustituidos en el anillo fenilo por C?-C3alquilo, C?-C3haloalquilo, Ci-C3alcoxi, C?-C3haloalcoxi, halógeno, ciano o por nitro, y sustituyentes en el átomo de nitrógeno en el anillo heterocíclico son diferentes a halógeno; Ra5 es hidrógeno, C?-C6alquilo, C?-C6haloalquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6haloalquenilo, C2-C6alquinilo, C2- Cdhaloalquinilo, C3-C6cicloalquilo, C?-C6alcoxi, Ci- C6haloalcoxi, Ci-Cßalquiltio, Ci-Cßalquilsulf inilo, C?~ C6alquilsulfonilo, C?-C6haloalquiltio, Ci- Cdhaloalquilsulf inilo, Ci-Cdhaloalquilsulfonilo, C?~ Cßalquilamino, di-C2-C6alquilamino, Ci- Cßalqui laminosul fonilo, di -C2-C6alqui laminosul fonilo, fenilo, fenilotio, fenilosulf inilo, fenilosulf onilo o fenoxi, siendo posible que fenilo a su vez este sustituido por C?-C3alquilo, C?-C haloalquilo, C?-C alcoxi, C?-C3haloalcoxi, halógeno, ciano o por nitro, o Ra5 es -N (C?-C4alquil) -S-C?-C4alquilo, -N (C?-C4alquil) -S0-C?- C4alquilo, -N (C?~C alquil) -S02-C?-C4alquilo, ciano, halógeno, amino, C?-C4alcoxi-C?-C4alquilo, C?-C4alquil-S-C?-C4alquilo, C?-C4alquil-SO-C?-C4alquil o C?-C4alquíl-S02-C?-C4alquilo, las sales farmacéuticamente aceptables/N- óxidos/isómeros/enantiómeros de esos compuestos. Los grupos alquilo que aparecen las definiciones de sustituyentes anteriores pueden ser de cadena recta o ramificada y son por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo o tert-butilo. Radicales alcoxi, alquenilo y alquinilo se derivan de los radicales alquilo mencionados. Los grupos alquenilo y alquinilo pueden estar mono-o poli-insaturados . Alcoxi por ejemplo es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o .ter-butoxi . Alcoxicarbonilo por ejemplo es, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo o ter-butoxi-carbonilo; de preferencia metoxicarbonilo o etoxicarbonilo. Halógeno en general es flúor, cloro, brumo o yodo. Lo mismo también es cierto de halógeno en conjunto con otros significados tales como haloalquilo o halofenilo. Grupos haloalquilo que tienen una longitud de cadena de 1 a 6 átomos carbono, por ejemplo son fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-fluoroprop-2- ilo, pentafluoroetilo, 1, 1-difluoro-2, 2, 2-tricloroetilo, 2, 2, 3, 3-tetrafluoroetilo y 2, 2 , 2-tricloroetilo, pentafluoroetilo, heptafluoro-n-propilo y perfluoro-n-hexilo . Grupos alquenilo y alquinilo pueden estar mono-o poli-insaturados de manera tal que las cadenas alquilo, alquenilo y alquinilo que tienen uno o más dobles o triples enlaces también se incluyen. Alquenilo por ejemplo es, vinilo, alilo, isobuten-3-ilo, CH2=CH-CH2-CH=CH-, CH2=CH-CH2-CH2-CH=CH- o CH3-CH=CH-CH2-CH=CH- . Un alquinilopreferido es por ejemplo propargilo, y un alenilo preferido es CH2=C=CH2-. Una cadena alquileno también puede estar sustituido por uno o más grupos C?-C3alquilo en especial por grupos metilo. Estas cadenas alquileno y grupos alquileno de preferencia están sin sustituir. Lo mismo aplica también a todos los grupos que contienen C3-C6cicloalquilo, C3-C5oxacicloalquilo, C3-C5tiacicloalquilo, C3-C4dioxacicloalquilo, C3-C4ditiacicloalquilo o C3-C4oxatiacicloalquilo que ocurre por ejemplo también como parte de sistema de anillo hetero cíclico que contiene oxígeno y azufre de los radicales Raí y Ra2. Un puente C?~C4alquileno, C?-Calquenileno o C2-C4alquiniloeno que puede estar interrumpido por oxígeno N (C?-C4alquil) -, azufre, sulfinilo y/o sulfonilo, o en X2 o X6 en el significado de una cadena C?-C6alquileno, C3-Cealquenileno o C3-C6alquiniloeno que puede estar mono- o poli-sustituida por halógeno y/o por X4 o X8, y en donde los enlaces insaturados de la cadena no se unen directamente al sustituyente en Xi o X5, se entiende que es por ejemplo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH (CH3) CH2-, -CH2CH (Cl ) CH2-, -CH2CH(OCH3)CH2-, -CH20-, -OCH2-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2OCH (CH3) CH2-, -SCH2-, SCH2CH2-, -SCH2CH2CH2-, -CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2S (O) CH2-, -CH2S02CH2-, -CH2SCH2CH2-, -CH2S (O) CH2CH2-, -CH2S02CH2CH2-, -CH2S02NH-, -CH2N(CH3)S02CH2CH2-, -N (S02Me) CH2CH2-, -CH2C(0)NH- o -CH2NHC(0)CH2-. Una cadena C2-C4alquenileno que puede estar sin interrumpir o interrumpida por oxígeno de acuerdo con esto se entenderá que es por ejemplo -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH2CH2- o -CH=CHCH2OCH2-, y una cadena C2-C4alquinileno que puede estar interrumpida o sin interrumpir por oxígeno, se entiende que es por ejemplo -C=C-, -C=CCH2-, -C=CCH20-, -C=CCH2OCH2- o -OC=CCH2-. Un sistema de anillo mono- o bi-cíclico de 3 a 10 miembros Raí o Ra2, que puede estar interrumpido una o hasta tres veces seleccionado de oxígeno, azufre, S(O), S02, N(Ra6), carbonilo y C(=N0Ra ) y que está unido al átomo de carbono del sustituyente Ai o el grupo Qi o Q2 ya sea directamente o mediante un puente C?-C4alquileno, Ci- C4alquenileno o C2-C4alquinileno que puede estar interrumpido por oxígeno, -N (C?-Calquil) -, azufre, sulfinilo y/o sulfonilo, se entiende que es por ejemplo, l-metil-lH-pirazol-3-ilo, l-etil-lH-pirazol-3-ilo, 1-propil-lH-pirazol-3-ilo, lH-pirazol-3-ilo, 1,5-dimetil-lH-pirazol-3-ilo, 4-cloro-l-metil-lH-pirazol-3-ilo, 1H-pirazol-1-ilo, 3-metil-lH-pirazol-l-ilo, 3, 5-dimetil-lH-pirazol-1-ilo, 3-isoxazolilo, 5-metil-3-isoxazolilo, 3-metil-5-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, lH-pirrol-2-ilo, 1-metil-lH-pirrol-2-ilo, lH-pirrol-1-ilo, 1-metil-lH-pirrol-3-ilo, 2-furanilo, 5-metil-2-furanilo, 3-furanilo, 5-metil-2-thienilo, 2-tienilo, 3-thienilo, 1-metil-lH-imidazol-2-ilo, lH-imidazol-2-ilo, l-metil-lH-imidazol-4-ilo, l-metil-lH-imidazol-5-ilo, 4-metil-2-oxazolilo, 5-metil-2-oxazolilo, 2-oxazolilo, 2-metil-5-oxazolilo, 2-metil-4-oxazolilo, 4-metil-2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-tiazolilo, 2-metil-5-tiazolilo, 2-metil-4-tiazolilo, 3-metil-4-isotiazolilo, 3-metil-5-isotiazolilo, 5-metil-3-isotiazolilo, 1-metil-lH-l, 2, 3-triazol-4-ilo, 2-metil-2H-l, 2, 3-triazol-4-ilo, 4-metil-2H-1,2, 3-triazol-2-ilo, 1-metil-lH-l, 2 , -triazol-3-ilo, l,5-dimetil-lH-l,2,4-triazol-3-ilo, 3-metil-lH-1, 2, -triazol-1-ilo, 5-metil-lH-l, 2 , 4-triazol-l-ilo, 4,5-dimetil-4H-l,2, -triazol-3-ilo, 4-metil-4H-l, 2 , 4-triazol-3-ilo, 4H-1, 2, -triazol-4-ilo, 5-metil-l, 2, 3-oxadiazol-4- ilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4-ilo, 3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, 4-metil-3-furazanilo, 3-furazanilo, 5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-2-ilo, 5-metil-1, 2, 3-tiadiazol-4-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4-ilo, 3-metil-1, 2, 4-tiadiazol-5-ilo, 5-metil-l, 2, -tiadiazol-3-ilo, 4-metil-1, 2, 5-tiadiazol-3-ilo, 5-metil-l, 3, 4-tiadiazol-2-ilo, l-metil-lH-tetrazol-5-ilo, lH-tetrazol-5-ilo, 5-metil-lH-tetrazol-1-ilo, 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo, 2-etil-2H-tetrazol-5-ilo, 5-metil-2H-tetrazol-2-ilo, 2H-tetrazol-2-ilo, 2-piridinilo, 6-metil-2-piridinilo, 4-piridinilo, 3-piridinilo, 6-metil-3-piridazinilo, 5-metil-3-piridazinilo, 3-piridazinilo, 4 , 6-dimetil-2-pirimidinilo, 4-metil-2-pirimidinilo, 2-pirimidinilo, 2-metil-4-pirimidinilo, 2-cloro-4-pirimidinilo, 2,6-dimetil-4-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 2-metil-5-pirimidinilo, 6-metil-2-pirazinilo, 2-pirazinilo, 4,6-dimetil-1, 3, 5-triazin-2-ilo, 4, 6-dicloro-l, 3, 5-triazin-2-ilo, 1, 3, 5-triazin-2-ilo, 4-metil-l, 3, 5-triazin-2-ilo, 3-metil-l,2,4-triazin-5-ilo, 3-metil-l, 2, -triazin-6-ilo, ? CHO I Gp en donde cada R26 es metilo, cada R2 independientemente es halógeno, C?-C3alquilo, C?~C3alcoxi, C?-C3alquiltio o trifluorometilo, y X9 es oxígeno o azufre. Un sistema de anillo monocíclico o bicíclico anillado adicional (fusionado) , que se forma por ejemplo, por dos substituyentes adyacentes Raí y Ra2 o Raí y Ras y que está sin interrumpir o interrumpido una o hasta tres veces seleccionado de oxígeno, sulfuro, S (O) , S02, -N(Ra6)-, carbonilo y C(=NORa7) y que puede estar substituido adicionalmente por uno o más substituyentes, se habrá de entender que es por ejemplo, un sistema de anillo bidentado, anillado de las fórmulas en donde especialmente R46 es hidrógeno, halógeno, Ci-C4alquilo, C?-C4haloalquilo, C?-C4alcoxi o C?-C4alquiltio; R47 es hidrógeno, halógeno, C?-C4alquil o C?-C4alcoxi; y R50, R51, Rd2, R53, R54, R55, R56, R57, R58 y Rsg son hidrógeno o C?-C4alquil; y X10 es oxígeno o NOR59. Un número de inhibidores HPPD de la fórmula I se describen en la técnica. En una modalidad particular de la invención el inhibidor HPPD comprende el compuesto de la fórmula I en donde : T es Ti; Ri y R2 son hidrógeno ; A es ' C?-C2alquileno ; D y E j untos son C2-C3alquileno ; Q es Qi, en donde Ai es metina, CRai o =N-(0)P, pero de preferencia =N-(0)P; p es 0; Raí es hidrógeno, C?-C6alquilo, hidroxi, C?~ Cealcoxi, Ci-Cßhaloalcoxi, C3-C6alqueniloxi, C3-C6haloalqueniloxi, C3-C6alquiniloxi, Ci- C4alquilcarboniloxi, C?-C4alquilsulf oniloxi, tosiloxi, Ci-C4alquiltio, C?-C4alquilsulf onil, C?~C4alquilsulf onil, C?~ C4alquilamino, di-C?-C alquilamino, C?-C4alcoxicarbonil, C?-C4haloalquilo, formil, ciano, halógeno, fenil o fenoxi; siendo posible que fenilo a su vez esté substituido por C?-C alquilo, C?-C3haloalquilo, C?~C3alcoxi, C?~ C3haloalcoxi, halógeno, ciano o por nitro; Ra2 es hidrógeno, C?-C6alquilo, C?-C6haloalquilo, C2-C6alquenil, C2-C6haloalquenilo, vinilo substituido por C?-C2alcoxicarbonilo o por fenilo, C2-C6alquinilo, C2-Cdhaloalquinilo, etinilo substituido por trimetilsililo, hidroxi, C?-C2alcoxi, C?-C2alcoxicarbonil o por fenilo, C3-Cealenilo, C3-C6CÍcloalquilo, C3-C6cicloalquilo halo-substituido, Ci-Cßalcoxi, C3-C6alqueniloxi, C3-Cdalquiniloxi, Ci-Cßhaloalcoxi, C3-C6haloalqueniloxi, ciano-C?-C4alcoxi, C?-C alcoxi-C?-C4alcoxi, C?-C4alquiltio-C?~C alcoxi, C?-C alquilsulf onil-C?-C alcoxi, Ci-C4alquilsulfonil-C?-C4alcoxi, C?-C4alcoxicarbonil-C?- C4alcoxi, C?-C6alquiltio, Ci-Cßalquilsulf onil, C?~ C6alquilsulf onilo, C?-C6haloalquiltio, C?~ Cdhaloalquilsulfonilo, C?-C6haloalquilsulfonilo, C?~ C4alcoxicarbonil-C?-C4a lqui 1 tio, C?-C4alcoxicarbonil-C?-C4alquilsulfonilo, C?-C4alcoxicarbonil-C?- C4alquilsulfonilo, benzil-S-, benzil-SO-, benzil-S02-, C?~ C6alquilamino, di-C2-C6alquilamino, C?~ Cdalquilaminosulfonilo, di (C?-C6alquilamino) sulfonil, benziloxi, benzilo, fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfonilo o fenilsulfonilo, siendo posible que los grupos que contienen fenilo a su vez estén substituidos por C?-C3alquilo, C?-C3haloalquilo, C?-C3alcoxi, Ci-C3haloalcoxi, halógeno, ciano o por nitro, o Ra2 es OS-Ci-C4alquilo, OSO-C?-C4alquilo, OS02-C?-C4alquilo, OS-Ci-C4haloalquilo, OSO-C?-C4haloalquilo, OS02-C?-C4haloalquilo, N (C?-C4alquil) -S-C?-C4alquilo, N (C?-C4alquil) -SO-Ci- C4alquilo, N (C?-C alquil) -S02-C?-C4alquilo, ciano, carbamoil, C?-C4alcoxicarbonilo, formil, halógeno, rodano, amino, hidroxi-C?-C4alquilo, C?-C4alcoxi-C?-C4alquilo, C?~ C4alquil-S-C?-C4alquilo, C?-C4alquil-SO-C?-C4alquilo, Ci-C4alquíl-S02-C?-C4alquilo, ciano-C?-C4alquilo, C?-C6alquil-carboniloxi-C?-C4alquilo, C?-C4alcoxicarbonil-C?-C4alquilo, C?-C4alcoxica rboni loxi -C?-C4a lqui lo, C?-C4rodano-C?-C4-alquilo, benzoiloxi-C?-C4alquilo, C2-C6oxiranil, Ci-C4alquilamino-C?-C4alquilo, di (C?-C alquil) amino-Ci- C4alquilo, C?-C?2alquiltiocarbonil-C?-C4alquil o formil-Ci-C4alquilo, o Ra2 es el grupo -X?-X3 o el grupo -X2-X?-X3; en donde Xí f X2 y X3 son como se define anteriormente; Ra3 y Ra4 son hidrógeno y Ras es como se definió anteriormente. En una modalidad aún adicional de la invención, el inhibidor HPPD comprende un compuesto de la fórmula I en donde: T es Ti; Ri y R2 son hidrógeno, A es metileno, D y E juntos son etileno, Ai es =N-(0)P; en donde p es 0; Q es Qi, Ra3 y Ra4 son hidrógeno, Ra5 es C?~ C3haloalquilo, en especial trifluorometilo, y Ra2 es Ci-C4alcoxi-C?-C4alcoxi-C?-C4alquilo, en especial metoxietoximetilo . Los compuestos que inhiben HPPD son bien conocidos en la técnica y hay numerosas pruebas que pueden emplearse para identificar la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir HPPD. Por ejemplo, ensayos de criba in vi tro como se describe en los ejemplos de la presente solicitud, pueden utilizarse o en forma alterna métodos de criba in vi tro alternos pueden emplearse tales como el método descrito en el ejemplo 11 de O02/46387 en donde una enzima HPPD conocida se elije y se aplica un compuesto inhibidor de prueba.

En una modalidad aun adicional de la invención el precursor inhibidor de HPPD es un compuesto que tiene la estructura ilustrada en la Tabla A siguiente. Tabla A. 25 25 Además de los compuestos aquí descritos, también • es posible utilizar un compuesto que es un precursor de un compuesto de inhibición HPPD. Un "precursor" es un compuesto que en sí no es un inhibidor HPPD pero se metaboliza para producir un inhibidor HPPD para utilizar de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo el compuesto ilustrado como compuesto No. 3.01 en la Tabla A anterior es un precursor al compuesto ilustrado como compuesto No. 3.15. De esta manera, a través de esta especificación, "inhibidor HPPD" incluye aquellos compuestos que son capaces de inhibir HPPD en animales y cualquier compuesto precursor de los mismos que sea capaz de metabolizarse en el animal para producir el compuesto inhibidor de HPPD. También se apreciará que etapas alternas en la ruta de catabolismo de tirosina pueden ser inhibidas además de o como una alternativa a la inhibición de HPPD. Por ejemplo, inhibidores de enzimas/compuestos que están "corriente arriba" de HPPD en la ruta tales como tirosina aminotransferasa, pueden emplearse y/o igualmente inhibidores de enzimas/compuestos "corriente abajo" de HPPD en la ruta tales como ácido homogentísico oxidasa, también pueden emplearse.

La presente invención además proporciona el uso como se describió anteriormente, en donde la enfermedad se trata. En una modalidad particular el tratamiento incluye retardar el avance de la enfermedad. En una modalidad adicional el tratamiento mejora los síntomas de la enfermedad. La presente invención aun más proporciona el uso como se describió anteriormente en donde la enfermedad se evita. 0 La presente invención aun más proporciona el uso como se describió anteriormente en donde el animal es un ser humano. La presente invención aun más proporciona el uso como se describió anteriormente en donde el animal o -j_5 el humano sufre de una enfermedad neurodegenerativa. La presente invención aun más proporciona el uso como se describió anteriormente en donde la enfermedad es enfermedad de Parkinson. El término "enfermedad de Parkinson" a través 20 de especificación incluye: enfermedad de Parkinson idiopática; enfermedad de Parkinson de inicio temprano; parkinsonismo post-encefalítico; enfermedad de Parkinson inducida por drogas; enfermedad de Parkinson inducida por toxinas; parkinsonismo post-traumático; distonia de 25 respuesta a dopa; enfermedad de Machado Joseph (también referida como ataxia espinocerebelar Tipo 3) ; atrofia de sistema múltiple (que incluye atrofia olivopontocerebelar, enfermedad estriatonigral y síndrome Shy-Drager) ; parálisis subnuclear progresiva; y parkinsonismo vascular. En una modalidad particular de la invención el término "enfermedad de Parkinson" significa enfermedad de Parkinson idiopática. En un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula 1 o su sal farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para utilizar en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa. En una modalidad particular de la invención la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Parkinson. En un aspecto aun adicional de la invención, se proporciona el uso de cualquiera de los compuestos ilustrados como 2, 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 y 3.26 o su sal farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para utilizar en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa. En una modalidad particular el compuesto es cualquiera de los compuestos ilustrados como 2, 3.01, 3.11, 3.12, 3.15, 3.18, 3.20, 3.23 y 3.24. En una modalidad particular de la invención la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Parkinson. En un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un precursor a cualquiera de los compuestos ilustrados como 2, 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 y 3.26, en la fabricación de un medicamento para utilizar en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa. En una modalidad particular de la invención la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Parkinson. La presente invención aun más proporciona el uso como se describió anteriormente, en donde el medicamento se administra en combinación con un agente anti-inflamatorio. La presente invención aun más proporciona el uso como se describió anteriormente, en donde el medicamento comprende un agente anti-inflamatorio. La presente invención aun más proporciona el uso como se describió anteriormente, en donde el medicamento comprende un primer inhibidor HPPD y un inhibidor HPPD adicional y en donde el primer inhibidor es diferente del inhibidor adicional. En una modalidad particular, el primer y adicional inhibidores HPPD se elije de un inhibidor descrito anteriormente. En una modalidad aun adicional, el primer inhibidor es cualquiera de los compuestos ilustrados como 2, 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 y 3.26 o su sal farmacéuticamente aceptable. En una modalidad aun adicional, el primer inhibidor es cualquiera de los compuestos ilustrados como 2, 3.01, 3.11, 3.12, 3.15, 3.18, 3.20, 3.23 y 3.24 o su sal farmacéuticamente aceptable. En una modalidad aun adicional, el primer y/o segundo compuestos comprenden un compuesto precursor. La presente invención aun más proporciona el uso como se describió anteriormente, en donde el medicamento comprende un agonista de dopamina. En una modalidad particular, el agonista comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: Pramipexol; Cabergolina Pergolida; y Ropinirol. En una modalidad particular, el agonista puede administrarse por separado al medicamento que comprende el inhibidor HPPD. La presente invención aun más proporciona el uso como se describió anteriormente, en donde el medicamento comprende levodopa. En una modalidad particular, la levodopa puede administrarse por separado al medicamento que comprende el inhibidor HPPD. La presente invención aun más proporciona el uso como se describió anteriormente, en donde el medicamento comprende levodopa y un inhibidor de descarboxilasa. En una modalidad particular, la combinación de levodopa e inhibidor de descarboxilasa comprende Carbidopa y Levodopa. En una modalidad aun adicional, la combinación levodopa e inhibidor de descarboxilasa comprende Levodopa y Benserazida. En una modalidad particular la levodopa e inhibidor de descarboxilasa pueden administrarse por separado al medicamento que comprende el inhibidor HPPD. La presente invención aun más proporciona el uso como se describió anteriormente, en donde el medicamento comprende Entacapona. En una modalidad particular, el medicamento comprende Carbidopa, Levodopa y Entacapona. En una modalidad particular la Entacapona o Carbidopa, Levodopa y Entacapona pueden administrarse por separado al medicamento que comprende el inhibidor HPPD. La presente invención aun más proporciona, el use como se describió anteriormente en donde el medicamento comprende un inhibidor de catecol-O-metil transferasa (COMT) . En una modalidad particular, el inhibidor COMT comprende Tolcapona. En una modalidad particular, el inhibidor COMT puede administrarse por separado al medicamento que comprende el inhibidor HPPD. La presente invención aun más proporciona el uso como se describió anteriormente, en donde el medicamento comprende un inhibidor monoamina oxidasa (MAO) . En una modalidad particular, el inhibidor MAO puede administrarse por separado al medicamento que comprende el inhibidor HPPD. La presente invención aun más proporciona el uso ' como se describió anteriormente, en donde el medicamento comprende un agente anti-disquinesia . En una modalidad particular, el agente anti-disquinesia puede administrarse por separado al medicamento que comprende el inhibidor HPPD. La presente invención aun más proporciona el uso como se describió anteriormente, en donde el medicamento comprende un inhibidor de descarboxilasa. La presente invención aun más proporciona el •uso como se describió anteriormente, en donde el medicamento comprende un neuroprotector. La presente invención aun más proporciona el use como se describió anteriormente, en donde el medicamento comprende un antagonista receptor de adenosina (A2a) . En una modalidad particular el antagonista comprende istradefilina . La presente invención aun más proporciona el uso como se describió anteriormente, en donde el medicamento comprende un inhibidor HPPD (o su precursor) y al menos uno de los siguientes: (a) un agonista de dopamina; (b) levodopa; (c) levodopa y un inhibidor de descarboxilasa; (d) levodopa y un inhibidor de descarboxilasa y Entacapona; (e) un inhibidor catecol-O-metil transferasa; (f) un inhibidor de monoamina oxidasa; (g) un agente anti-disquinesia; (h) un agente anti-inflamatorio; (i) un inhibidor HPPD adicional (o su precursor); (j) un inhibidor de descarboxilasa; (k) un neuroprotector; (1) un antagonista receptor de adenosina (A2a) ; (m) istradefilina . En un aspecto aun adicional de la invención, se proporciona el compuesto ilustrado como 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 y 3.26 o su sal farmacéuticamente aceptable, para utilizar como un agente farmacéutico. En una modalidad adicional, se proporciona el uso de un precursor del compuesto ilustrado como 3.01, 3.11, 3.12, 3.15, 3.18, 3.20, 3.23 y 3.24 para utilizar un agente farmacéutico. En aspecto aun adicional de la invención, se proporciona el compuesto ilustrado como 3.01 a 3.26 incluyendo o su sal farmacéuticamente aceptable, para utilizar como un inhibidor de la actividad catalítica de 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa en animales. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona el compuesto ilustrado como 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 y 3.26 o su sal farmacéuticamente aceptable, para utilizar como un inhibidor de la actividad catalítica de 4- hidroxifenilpiruvato dioxigenasa en animales. En una modalidad particular de la invención, se 5 proporciona el compuesto ilustrado como 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 y 3.26 o su sal farmacéuticamente aceptable, para utilizar como un inhibidor de la actividad catalítica de 4- hidroxifenilpiruvato dioxigenasa en seres humanos. •LO En un aspecto aun adicional de la invención, se proporciona el compuesto ilustrado como 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 y 3.26 o su sal farmacéuticamente aceptable, para utilizar como un inhibidor de la actividad catalítica de 4- 15 hidroxifenilpiruvato dioxigenasa en un paciente que sufre de enfermedad de Parkinson. En un aspecto aun adicional de la invención, se proporciona un compuesto ilustrado como 3.01 a 3.26 incluyendo o su sal farmacéuticamente aceptable, para 20 utilizar como un medicamento. En una modalidad particular, se proporciona un compuesto ilustrado como 3.01, 3.02, 3.03, 3.04, 3.05, 3.06, 3.07, 3.08, 3.09, 3.10, 3.11, 3.12, 3.13, 3.14, 3.15, 3.16, 3.17, 3.18, 3.19, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 25 3.24, 3.25, 3.26 o su sal farmacéuticamente aceptable, para utilizar como un medicamento. En una modalidad particular de la invención, se proporciona un compuesto ilustrado como 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 y 3.26 o su sal farmacéuticamente aceptable, para utilizar como un medicamento. En una modalidad adicional, se proporciona el uso de un precursor del compuesto 3.01 a 3.26 inclusive, para utilizar como un medicamento. En una modalidad adicional, se proporciona el uso de una precursor del compuesto ilustrado como 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 y 3.26 para utilizar un medicamento. En un aspecto aun adicional de la invención, se proporciona un equipo que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor HPPD de diferente a 2- (2-Nitro-4-Trifluorometilbenzoil) -1, 3-Ciclohexanedione y un medio para su suministro a un animal. En un aspecto aun adicional de la invención, se proporciona un equipo que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor HPPD y un agente anti-inflamatorio y un medio para su suministro a un animal. En un aspecto aun adicional de la invención, se proporciona un equipo que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un primer inhibidor HPPD y un inhibidor HPPD adicional y en donde el primer inhibidor es diferente del inhibidor adicional. En una modalidad particular, el primer y adicional inhibidores HPPD se elijen de un inhibidor descrito anteriormente.

En una modalidad adicional, el primer inhibidor comprende 2- (2-Nitro-4-Trifluorombenzoil) -1, 3-Ciclohexanediona (compuesto 2) . En una modalidad adicional, el primer inhibidor comprende el ilustrado como 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 y 3.26, como se describió anteriormente. En un aspecto aun adicional de la invención, se proporciona un equipo que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor HPPD y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agonista de dopamina y un medio para su suministro a un animal. En un aspecto aun adicional de la invención, se proporciona un equipo que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor HPPD y una cantidad farmacéuticamente efectiva de levodopa y un medio para su suministro a un animal. En un aspecto aún adicional de la invención se proporciona un equipo que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor HPPD y una cantidad farmacéuticamente efectiva de levodopa y un inhibidor de descarboxilasa y un medio para su suministro a un animal. En un aspecto aún adicional de la invención se proporciona un equipo que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor de HPPD y una cantidad farmacéuticamente efectiva de levodopa y un inhibidor de descarboxilasa y Entacapona, y medio para su suministro a un animal. En un aspecto adicional de la invención se proporciona un equipo que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor HPPD y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor de catecol-O-metil transferasa y un medio para su suministro a un animal. En un aspecto aún adicional de la invención se proporciona un equipo que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor HPPD y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor de momoanima oxidasa y un medio para su suministro a un animal . En un aspecto aún adicional de la invención se proporciona un equipo que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor HPPD y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente anti- disquinesia y medios para su suministro a un animal. En un aspecto aún adicional de la invención se proporciona un equipo que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor HPPD y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor de descarboxilasa y medios para su suministro a un animal. En un aspecto aún adicional de la invención se proporciona un equipo que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor HPPD y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un neuroprotector y medios para su suministro a un animal. En un aspecto aún adicional de la invención se proporciona un equipo que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor HPPD y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un antagonista receptor de adenosina (A2a) y medios para su suministro a un animal. En un aspecto aún adicional de la invención se proporciona un equipo que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor HPPD y una cantidad farmacéuticamente efectiva de istradefilina y medios para su suministro a un animal. En un aspecto aún adicional de la invención se proporciona un equipo que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor HPPD y una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos uno de los siguientes: (a) un agonista de dopamina; (b) levodopa; (c) levodopa y un inhibidor de descarboxilasa; (d) levodopa y un inhibidor de descarboxilasa y Entacapona; (e) un inhibidor de catecol-O-metil transferasa; (f) un inhibidor de monoamina oxidasa; (g) un agente anti-disquinesia; (h) un agente antiinflamatorio; (i) un adicional inhibidor de HPPD (o su precursor); (j) un inhibidor de descarboxilasa; (k) un neuroprotector; (1) un antagonista receptor de adenosina (A2a) ; (m) istradefilina; y medios para su suministro a un animal . En una modalidad particular, se proporciona un equipo como se describió anteriormente en donde el animal es un ser humano. Como se describe anteriormente, el inhibidor HPPD puede comprender un compuesto precursor. En un aspecto aún adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo cualquiera de los compuestos ilustrados como compuestos 3.01 a 3.26 inclusive, o su sal farmacéuticamente aceptable, junto con un diluyente portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo cualquiera de los compuestos ilustrados como compuestos 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 y 3.26 o su sal farmacéuticamente aceptable, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad particular, la composición farmacéutica comprende como ingrediente activo cualquiera de los compuestos ilustrados como compuestos 3.01, 3.11, 3.12, 3.15, 3.18, 3.20, 3.23 y 3.24 o su sal farmacéuticamente aceptable, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional de la invención, la composición comprende un compuesto precursor. En una modalidad particular de la invención, la composición farmacéutica está en una forma conveniente para administración oral o parenteral. En una modalidad adicional de la invención, la composición está en forma agradable al paladar, adecuada para administración oral seleccionada del grupo que consistente: tabletas; pastillas; cápsulas duras; suspensiones acuosas; suspensiones aceitosas; emulsiones; polvos dispersables; granulos dispersables; jarabes y elíxires. En una modalidad aún adicional de la invención, la composición se pretende para uso oral y está en la forma de cápsulas de gelatina dura o suave. En una modalidad aún adicional de la invención, la composición está en una forma adecuada para administración parenteral. En una modalidad aún adicional de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende una composición como se describió anteriormente en combinación con un inhibidor HPPD adicional que es diferente del compuesto ilustrado como compuesto 3.01, 3.11, 3.12,. 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 y 3.26. 0 En una modalidad aún adicional de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende una composición como se describió anteriormente, en combinación con un inhibidor HPPD adicional que este inhibidor adicional se elige de compuestos ilustrados 5 como compuestos 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 y 3.26. En una modalidad aún adicional de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende el compuesto 2 y un inhibidor HPPD adicional. En una 0 modalidad aún adicional, el inhibidor adicional es un compuesto ilustrado como compuesto 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 y 3.26. En un aspecto aún adicional de la invención se ??- proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor HPPD y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agonista de dopamina opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto aún adicional de la invención,, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor HPPD y una cantidad farmacéuticamente efectiva de levodopa, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto aún adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor HPPD y una cantidad farmacéuticamente efectiva de levodopa y un inhibidor de descarboxilasa opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto aún adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor HPPD y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor de catecol-O-metil transferasa opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto aún adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor HPPD y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor de monoamina oxidasa, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto aún adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un primer inhibidor HPPD y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor HPPD adicional en donde el primer inhibidor es diferente del inhibidor adicional, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto aún adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor HPPD y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor de descarboxilasa, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto aún adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor HPPD y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un neuroprotector, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto aún adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor HPPD y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un antagonista de receptor de adenosina (A2a) opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto aún adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor HPPD y una cantidad farmacéuticamente efectiva de istradefilina, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad particular de la invención, se proporciona una composición farmacéutica como se describió anteriormente en donde el inhibidor HPPD comprende una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo cualquiera de los compuestos ilustrados como compuestos 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 y 3.26 o su sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de estos inhibidores HPPD para utilizar en la invención pueden estar en diversos formatos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica que son especialmente adaptados para propósitos farmacéuticos, esto es administración para humanos y otros animales de sangre caliente. De esta manera, pueden estar en forma agradable al paladar conveniente para uso oral (por ejemplo como tabletas, pastillas, cápsulas duras o suaves, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos o granulos dispersables, jarabes o elíxires), o para administración parenteral (por ejemplo, como una solución acuosa o aceitosa estéril para dosis intravenosa, subcutánea, intramuscular o intravascular) . Las composiciones de la invención pueden obtenerse por procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales bien conocidos en la técnica. De esta manera, composiciones pretendidas para uso oral, normalmente contendrán por ejemplo cuando menos uno o más agentes, colorantes, endulzantes, saborizantes y/o conservadores y pueden estar en la forma de cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín. Composiciones para uso oral también pueden estar en la forma de cápsulas de gelatina suave, en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite araquis, parafina líquida o aceite de oliva. Excipientes farmacéuticamente aceptables convenientes para utilizar en formulaciones de tabletas, incluyen por ejemplo diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y desintegración tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes tales gelatina o almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservadores tales como etil o propil p-hidroxibenzoato, y antioxidantes tales como ácido ascórbico. Formulaciones de tabletas pueden estar sin revestir o revestidas ya sea para modificar su desintegración y la absorción subsecuente del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o apariencia en cualquier caso, utilizando agentes y procedimientos de revestimiento convencionales bien conocidos en la especialidad. Suspensiones acuosas en general contendrán al ingrediente activo en forma finamente pulverizada en conjunto con uno o más agentes de suspensión farmacéuticamente aceptables tales como carboximetilcelulosa sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil- pirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes de dispersión o humectación tales como lecitina o productos de condensación de un alquileno óxido con ácidos grasos (por ejemplo polioxietilen estearato) , o productos de condensación de etileno óxido con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de etileno óxido con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tales como polioxietileno sorbitol monoleato, o productos de condensación de etileno óxido con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo polietileno sorbitan mono-oleato. Suspensiones acuosa también típicamente contendrán uno o más conservadores (tales como etilo o propilo p-hidroxibenzoato, anti oxidantes (tales como ácidos ascórbico), agentes colorantes, normalmente junto con un agente saborizantes y/o endulzante (tales como sacarosa, sacarina o aspartame) . Suspensiones aceitosas pueden formularse al suspender el ingrediente activo en aceite vegetal (tal como aceite araquis, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida) . Las suspensiones aceitosas también pueden contener un agente espesante tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Agentes endulzantes tales como los establecidos - anteriormente y agentes saborizantes pueden agregarse para proporcionar una preparación oral agradable al paladar. Estas composiciones pueden conservarse por • la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Polvos y granulos dispersables adecuados para preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua, en general contienen el ingrediente activo junto con un agente de dispersión o humectación, agente de suspensión y uno o más conservadores. Agentes de dispersión o humectación convenientes y agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados anteriormente. Excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales tales como agentes endulzantes, saborizantes y colorantes, en general también estarán presentes. Las composiciones, farmacéuticas de la invención también puedan estar en la forma de emulsiones de aceite- en-agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal tal como aceite de oliva o aceite de araquis, o un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualquiera de estos.

Agentes de emulsificación convenientes pueden ser por ejemplo, gomas de origen natural tales como goma acacia o goma tragacanto, fosfatida de origen natural tales como frijol soya, lecitina o esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de exitol (por ejemplo sorbitan monoleato) y productos de condensación de los esteres parciales con etilen óxido tal como polioxietileno sorbitan monleato. Las emulsiones también pueden contener agentes endulzantes, saborizantes y conservadores. , Jarabes y elíxires pueden formularse con agentes endulzantes tales como glicerol, propilen glicol, sorbitol, aspartame o sacarosa y también pueden contener un agente emoliente, conservador, saborizantes y/o colorante. Las composiciones farmacéuticas también puedan estar en la forma de una suspensión aceitosa o acuosa inyectable estéril, que pueden formularse de acuerdo con procedimientos conocidos utilizando uno o más de los agentes de dispersión o humectación apropiados y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. Una preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo una solución en 1, 3-butanediol .

Dosis La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosis sencilla, necesariamente variará dependiendo del anfitrión a tratar y la _ ruta de administración particular. En general, una formulación pretendida para administración oral a humanos, contendrá por ejemplo de 0.01 mg de 10 mg agente activo por Kg de peso corporal combinado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes . Formas de dosis unitarias en general contendrán aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. Más específicamente, una formulación que comprende el compuesto 2, por ejemplo, pretendida para administración oral a humanos en general contendrán por ejemplo de 0.01 a 1 mg de agente activo por kg de peso corporal, combinado con cantidades apropiadas y convenientes de excipientes. Formas de dosis unitarias para una formulación que comprende el compuesto 2, en general contendrán aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg de ingrediente activo. Sin embargo, se entenderá fácilmente que puede ser necesario variar la dosis del ingrediente activo administrado de acuerdo con la práctica médica bien conocida para tomar en cuenta la naturaleza y severidad de la condición o enfermedad bajo tratamiento, cualquier terapia concurrente, y la edad, peso, genotipo y sexo del paciente que recibe tratamiento. En general, en uso terapéutico, se prevé que una composición de acuerdo con la invención se administrará de manera tal que una dosis del inhibidor HPPD (o de una cantidad equivalente de su sal farmacéuticamente aceptable) se reciba, que en general está en el rango de 0.00002 a 10 mg/kg/día, o 0.001 a 500 mg/día más específicamente, 0.05-10 mg/día y 0.1-5 mg/día o 0.01 a 10 mg de agente activo por kg de peso corporal diariamente suministrado de ser necesario en dosis divididas . Más específicamente, para una composición que comprende el compuesto 2, en uso terapéutico, se prevé que una composición de acuerdo con la invención será administrada, de manera tal que una dosis del inhibidor HPPD (o de una cantidad equivalente de su sal farmacéuticamente aceptable) se reciba, que en general está en el rango de 0.0002 a 1 mg/kg/día, o 0.01 a 100 mg/día. Más específicamente, entre 0.05 a 10 mg/día y 0.1 a 5 mg/día o 0.01 a 1 mg de agente activo por kg de peso corporal diariamente suministrado de ser necesario en dosis divididas. Todos los rangos a través de esta especificación son inclusive. Por ejemplo de 0.01 a 100 incluye los valores 0.01 y 100. Dosis intermitentes del inhibidor HPPD (o de su sal farmacéuticamente aceptable) también pueden ser convenientes . Además de evaluación de la condición total del paciente, los efectos de administración de su inhibidor HPPD pueden supervisarse por ensayos de sangre y de quími'ca clínica estándar. En un aspecto aún adicional de la invención, se proporciona un método para tratar y/o evitar una enfermedad neurodegenerativa que comprende administrar a un animal, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor HPPD. En un aspecto aún adicional de la invención se proporciona un método para tratar y/o evitar una enfermedad neurodegenerativa, que comprende administrar a un animal con una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto precursor. En una modalidad particular de la invención, la enfermedad se trata. En una modalidad aún adicional de la invención el animal es un ser humano. En una modalidad aún adicional de la invención la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Parkinson. En una modalidad aún adicional de la invención el inhibidor HPPD es como se describió anteriormente. En una modalidad particular el inhibidor comprende el compuesto ilustrado como compuesto 2, 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 y 3.26 o su sal farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para incrementar disponibilidad de levodopa y/o síntesis de dopamina en el cerebro, que comprende administrar a un animal, una cantidad de un compuesto ilustrado como 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 y 3.26 en el animal. En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para incrementar disponibilidad de levodopa y/o síntesis de dopamina, en el cerebro, que comprende administrar a un animal una cantidad de un compuesto precursor de un compuesto ilustrado como 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 y 3.26. En una modalidad particular de la invención, se aumenta la síntesis de dopamina en el cerebro. En una modalidad particular de la invención, se aumenta la disponibilidad de levodopa en el cerebro.

La invención ahora se describirá mediante los siguientes ejemplos y figuras no limitantes, de los cuales : La Figura 1 es una representación de parte de una ruta que indica el metabolismo de tirosina. Las Figuras 2 a 4 ilustran los datos de latencia descendente de catalepsia promedio de las tablas 1.4, 1.5 y 1.6, respectivamente. EJEMPLOS EJEMPLO 1 Determinación de actividad de enzima 4-hidroxifenil piruvato dioxigenasa (HPPD) in vi tro . El método empleado para determinar el efecto inhibitorio de los compuestos de prueba en actividad de HPPD se basa en el método por Ellis et al 1996 (Ellis, M.K., hitfield, A.C., Gowans, L.A., Auton, T.R., Provan, .M., Lock, E.A., Lee, D.L., Smith, L.L. (1996) Characterization of the interaction of 2- [2-nitro-4- (trifluoromethyl) benzoyl]-4,4,6, 6-tetramethylcyclo-hexane-1, 3, 5-trione with rat hepatic 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase. Chemical Research Toxicology, 9, 24-27) . El principio del ensayo es que 4-hidroxifenil piruvato dioxigenasa (HPPD) , una enzima que participa en el catabolismo de tirosina, cataliza la descarboxilación oxidativa y rearreglo de 4-hidroxifenilpiruvato (HPPA) para homogeneizar, con la incorporación de ambos átomos de oxígeno molecular en el producto.

HPPD HPPA + 02 > Homogeneizado + C02 Hígado de ratas homogeneiza en amortiguador de la siguiente composición; Sacarosa 0.25 M, EDTA 5.4 mM, base Tris 20 mM, pH 7.4, (homogeneizado 25%) utilizando 6 pases de un homogeneizador tipo Potter. El homogeneizado después se centrifuga a 1,800 g por 10 minutos a 4 grados C, el precipitado se descarta y el sobrenadante se centrifuga a 17,000 g por 15 minutos adicionales a 4 grados C. El precipitado después se descarta y el sobrenadante se centrifuga a 110,000 g por 80 minutos a 4 grados C. El sobrenadante que contiene la enzima HPPD de este centrifugado 110,000 g, se recolecta y se almacena congelado a -70 grados C y utiliza en los ensayos de compuestos de prueba (ver a continuación) . El efecto del compuesto de prueba o vehículo (DMSO al 0.04%) en la formación de homogeneizado de HPPA (es decir actividad HPPD) , se determina al incubar a 37 grados C una mezcla de reacción que contiene amortiguador fosfato de sodio 0.2 M (pH 7.2), ascorbato 7.1 µ M, HPPA 0.2 mM, citosol de hígado de rata (2.7 mg de proteína/ml de incubado) y compuesto de prueba (0 - 300 nM) en un volumen total de 4 ml, y medir la velocidad de consumo de oxígeno. Antes de iniciar la reacción enzimática por adición de substrato HPPA, la enzima y compuesto de prueba (inhibidor) se incubaron juntos por 3 minutos. En la ausencia de inhibidor, . la velocidad de consumo de oxígeno fue 0.96 ± 0.113 µ l de oxígeno/min/mg de proteína (n=10) . El vehículo solo no tuvo efecto en la actividad HPPD. La velocidad de consumo de oxígeno en la presencia del compuesto de prueba inhibidor de HPPD se expresa como por ciento de la velocidad de consumo de oxígeno en la ausencia del inhibidor, para dar un valor como % del control. En casos en donde los efectos de varias concentraciones de un inhibidor se investigaron, un valor IC50 (la concentración inhibitoria media máxima de compuesto de prueba) se determina al trazar los datos utilizando un programa de ajuste de curva de regresión no lineal utilizando un programa GraphPad PrismMR. Los datos en la Tabla 1 muestran la inhibición en por ciento de actividad HPPD en dos concentraciones de 100 y 300 nM. Además, valores IC50 para el compuesto 2 y compuesto 3.13 se indican. Datos se expresan como valores promedio de dos experimentos excepto cuando se indica. Cuando sea apropiado, los valores se expresan como el promedio ± desviación estándar, Tabla 1 EJEMPLO 2 Perfiles de cinética de concentración de tirosina en plasma en la rata siguiendo dosis orales sencillas de inhibidores HPPD. El perfil cinético de concentración de tirosina en plasma en las ratas se determina para cada uno de los compuestos de prueba inhibidores de HPPD al administrar una sola dosis oral a ratas Sprague Dawley macho de 10 -12 semanas de edad. Los compuestos 3.20, 3.13 y 3.26 se dosificaron a 2 mg/kg en vehículo carboximetilcelulosa al 1% (1% CMC), mientras que los compuestos 3.22, 3.12, 3.15, 3.18, 3.23, 3.21, 3.11, 3.01, 3.24 y 3.25 se administraron a 10 mg/kg en CMC al 1%. Muestras de sangre para determinar concentración de tirosina en plasma se obtuvieron a intervalos frecuentes durante las primeras 24 horas posteriores a las dosis, y a 48 horas posteriores a las dosis. Estas muestras ya se compararon con muestras de sangre que se obtienen de ratas de control que solo reciben un volumen equivalente del vehículo, CMC al 1%, o por comparación con muestras de control que se obtienen de ratas 1 hora antes de dosis con prueba del compuesto. Antes del análisis de las muestras para concentración de tirosina en plasma, las muestras de sangre se centrifugaron a 1800 g por 10 minutos a 4 grados C. El plasma se recolecta y después filtra a través de un dispositivo de micro separación centrifuga a 1500 g por 30 minutos a 4 grados C. El plasma filtrado después se divide en dos alícuotas y almacena congelado a -70 grados C para subsecuente análisis de cromatografía de líquido de alto desempeño (HPLC = high performance liquid chromatographic) de fase inversa en gradiente subsecuente de tirosina en plasma. Alícuotas de plasma se analizaron por HPLC utilizando una columna Hichrom 50DS2 de 250 x 4.6 mm a 30 grados C, eluídas con una fase móvil de agua / acetonitrilo / ácido trifluoroacético (950:50:2 v/v/v) a un gasto de flujo de 1 ml/min. La detección fue mediante un detector de arreglo de diodos a 274 nm. Normas de tirosina apropiadas se corrieron a la par que las muestras para propósitos de calibración. El perfil cinético de concentración de tirosina en plasma para los compuestos de prueba 3.20, 3.13 y 3.26 se ilustra en los puntos en tiempo 1, 2, 4, 6, 12, 24 y 48 horas posteriores a la dosis en la Tabla 1.1. Los datos mostrados son la desviación promedio ± estándar (n=4), excepto por el punto en tiempo de 6 horas en donde los datos se obtuvieron de n=3 ratas para los grupos de control y 3.26. Tabla 1.1 El perfil cinético de concentración de tirosina en plasma para los compuestos de prueba 3.22, 3/12, 3.15, 3.18, 3.23, 3.21, 3.11, 3.01, 3.24 y 3.25 se ilustra en los puntos en tiempo -1 hora (control pre-dosis), 1, 3, 6, 12, 24 y 48 horas posterior a dosis, en las Tablas 1.2 y 1.3. Los datos mostrados son la desviación promedio ± estándar (n=3) , excepto por el punto en tiempo a -1 hora con el compuesto 3.23, en donde n=2 (Tabla 1.2), y para los puntos en tiempo de 3 y 6 horas con el compuesto 3.21, en donde n=2 (Tabla 1.3). Tabla 1.2 Tabla 1.3 EJEMPLO 3 La eficacia del Compuesto 2 y otros inhibidores HPPD en el modelo de rata AMPT de la enfermedad de Parkinson. La eficacia del Compuesto 2 y otros compuestos de prueba inhibidores de HPPD en el modelo ar-metil-p-tirosina (AMPT) de rata de la enfermedad de Parkinson, se determina por administración de una sola dosis oral del compuesto de prueba a ratas tratadas con AMPT. AMPT es un inhibidor competitivo de tirosina hidroxilasa. Ratas dosificadas con >150 mg/kg de AMPT desarrollan comportamiento tipo parkinsoniano y déficits locomotores (por ejemplo catalepsia y actividad de crianza reducida) en horas debido al agotamiento de la concentración estriatal de dopamina con consecuencia del flujo reducido a través de la ruta sintética de dopamina. Drogas antiparkinson de reemplazo de dopamina, tales como L-3, 4-dihidroxifenilalanina (L-dopa) , son efectivas para restaurar la función de actividad normal en el modelo de roedor (Ahlenius, S., Anden, N.E., and Engel, J. (1973). La restauración de la actividad locomotriz en ratones por bajas dosis de L-DOPA después de supresión por alfa-metiltirosina pero no reserpina. Brain Res. 62, 189-199. Ahlenius, S. (1974). La inversión de L-dopa de la supresión actividad locomotriz inducida por inhibición de tirosina-hidroxilasa y DA-beta-hidroxilasa en ratones. Brain Res. 69, 57-65. Singh, A., Naidu, P.S., and Kulkarni, S.K. (2003) . FK506 as effective adjunct to L-dopa in reserpine-induced catalepsy in rats. Indian J. Exp. Biol. 41, 1264-1268). El compuesto de prueba induce la inversión de los déficit en comportamiento inducidos por AMPT demuestra en eficacia en este modelo de animal para enfermedad de Parkinson. A ratas macho Sprague-Dawley (300-350 g) se les administró una sola dosis i.p. de 225 mg/kg de AMPT y una sola dosis oral de 2 mg/kg del compuesto 2. El compuesto 2 se administra ya sea 16 horas antes de la administración de AMPT o 4 horas posterior a la dosis de AMPT a fin de examinar los efectos de una gran tirosinemia (>2000 nmoles/mL) y una tirosinemia menor sub-máxima (<1000 nmoles/mL) . Evaluación de comportamiento (catalepsia y conteo de crianza central) se realizaron 8 horas posteriores administración AMPT, esto es un punto en tiempo cuando las ratas tratadas con AMPT fueron claramente catalépticas . El efecto se comparó con grupos de control de vehículo apropiados (vehículo oral fue carboximetilcelulosa al 1%; CMC) y un grupo que recibió una dosis de 150 mg/kg i.p. de L-dopa.

Ocho horas después de administración de AMPT (o vehículo) se evaluaron las ratas por catalepsia y actividad de crianza central. Durante la prueba de. catalepsia, las patas frontales de la rata se colocaron sobre una barra horizontal separada o suspendida 9 cm del piso. El tiempo en que la rata tarda en separarse de la barra (latencia descendente) se mide con un tiempo máximo de 3 minutos permitido. Los conteos de crianza central se determinan sobre un periodo de monitoreo de 1 hora utilizando un sistema de monitoreo de actividad automatizado (AM1053) . Este sistema utiliza un arreglo de haces infrarrojos para determinar la actividad y movilidad de cada animal. Cada jaula tuvo 48 haces infrarrojos, 24 en cada una de dos niveles dispuestos en una rejilla de 8 x 16, paso de 25.4 mm (1 pulgada) . La rejilla inferior midió movimiento x, y horizontal, mientras que la rejilla superior midió el movimiento de retroceso. El detector de actividad operado al contra el número de veces que los haces cambiaron de no interrumpido a interrumpido y después incrementar los contadores relevantes. Los conteos de retroceso central se incrementaron cuando un animal interrumpió un haz en el nivel superior y ninguno de los dos haces exteriores se interrumpieron, de esta manera detectando el retroceso cuando las ratas no utilizan las paredes de la jaula como soporte. La latencia descendente (segundos) y los conteos de retroceso central para los seis grupos de tratamiento a 8 horas posteriores a la administración de AMPT se ilustran en la Tabla 1.4. Tabla 1.4 Datos representan el error promedio ± estándar del promedio para n=12. * p<0.05, ** p<0.01 significancia estadística en comparación con el grupo • de vehículo AMPT + vehículo compuesto 2 (1); + p<0.05, ++ p<0.01 significancia estadística en comparación con el grupo tratado con AMPT + vehículo compuesto 2 (3); ANOVA de una vía seguido por prueba de comparación múltiple Dunnett. Grupo de tratamiento fueron como sigue: un grupo de control de vehículo (1) se administra AMPT vehículo (salina i.p.) + vehículo compuesto 2 (CMC al 1% oral); un grupo de compuesto 2 (2) se administra vehículo AMPT (salina i.p.) + 2 mg/kg de compuesto 2 oral; un grupo AMPT (3) se administra 225 mg/kg de AMPT i.p. + vehículo de compuesto 2 (CMC al 1% oral); dos grupos (4 y 5) se administra una sola dosis i.p. de 225 mg/kg de AMPT y una sola dosis oral de 2 mg/kg del compuesto 2. En uno de estos grupos (4), el compuesto 2 se administra 16 horas antes de la administración AMPT, y en el otro grupo (5) , se administra 4 horas posterior a la dosis de AMPT. Estos grupos se comparan con un grupo de control positivo (6) dosificado con 225 mg/kg de AMPT i.p. + 150 mg/kg de L-dopa i.p. 6.5 horas posterior a dosis' de AMPT. Se administra L-dopa con un inhibidor de dopa descarboxilasa periférico (benserazida) , ' a 100 mg/kg i.p. „ El compuesto 2 substancialmente invierte la catalepsia inducida por AMPT y fue efectivo a 150 mg/kg de L-dopa en este aspecto. Ambos regímenes de dosis de compuesto 2 fueron igualmente eficaces, indicando que es suficiente una tirosinemia sub-máxima para invertir el efecto de AMPT. El compuesto 2 también invierte los déficits inducidos por AMPT en conteos de retroceso central tan efectivamente como L-dopa. Análisis de concentración tirosina en plasma de nuestras obtenido inmediatamente después de evaluación de comportamiento confirmó una tirosinaemia substancial (promedio = 2205 ± 238 nmol/mL) en aquellas ratas a las que se les administra el compuesto 2, 16 horas antes de AMPT, y una tirosinemia sub-máxima (promedio = 345 ± 45 nmol/mL) en aquellas ratas que recibieron el compuesto 2, 4 horas posterior a dosis de AMPT. En conclusión una dosis oral de 2 mg/kg compuesto 2 es efectiva para invertir la catalepsia inducida por AMPT y déficit de retroceso central en el modelo de rata AMPT de la enfermedad de Parkinson. Estos efectos ocurren en puntos y tiempos posteriores a dosis cuando las concentraciones de tirosina en plasma son elevadas a >345 nmol/mL. El compuesto 2 es tan efectivo como L-dopa en este modelo animal de la enfermedad. En una segunda y tercera series de experimentos, la eficacia de ochos otros compuestos de prueba inhibidores de HPPD se estima en el modelo de rata AMPT de la enfermedad de Parkinson (Tablas 1.5 y 1.6). A ratas macho Sprague-Dawley (300-350 g) se les administró una sola dosis i.p. de 225 mg/kg de AMPT y una sola dosis oral de 10 mg/kg del compuesto de prueba inhibidor HPPD se administra ya sea 1 o 16 horas antes de (-16 o -1 horas) de la administración AMPT. Evaluación de comportamiento (catalepsia y conteos de retroceso central) se conducen 8 horas posterior a administración de AMPT. El efecto se compara con un grupo de control de vehículo y un grupo que recibe solo AMPT. Tabla 1.5 Datos representan el error promedio ± estándar del promedio para n=12. * p<0.05, *** p<0.001 de significancia estadística en comparación con el grupo de control de vehículo (1); +p<0.05, ++p<0.001 de significancia estadística en comparación con el grupo AMPT + CMC al 1% (2) ; ANOVA de una vía seguido por prueba de comparación múltiple de Dunnett. Los compuestos de prueba 3.23, 3.18, 3.24 y 3.11 substancialmente invierten la catalepsia inducida AMPT. Los déficits inducidos por AMPT en los conteos de retroceso central promedio también se invirtieron parcialmente por todos los compuestos de prueba, aunque esto solo alcanza significancia estadística con el compuesto de prueba 3.18. Los datos demuestran eficacia de estos compuestos en este modelo animal para la Enfermedad de Parkinson. Tabla 1.6 Datos representan el error promedio ± estándar de promedio para n=12. *p<0.05, ***p<0.001 significancia estadística en comparación con el grupo de control de vehículo (1); +p<0.05, +++p<0.001 significancia estadística en comparación con el grupo AMPT + CMC al 1% (2); ANOVA de una vía seguido por prueba de comparición múltiple de Dunnett . Los compuestos de prueba 3.12, 3.20, 3.01 y 3.15 invierten substancialmente la Catalepsia inducida por AMPT. Los déficits inducidos por AMPT en el conteo de retroceso central promedio también se reservaron parcialmente por todos los compuestos de prueba, aunque esto solo alcanzo significancia estadística con el compuesto de prueba 3.20. Los datos demuestran eficacia de estos compuestos en este modelo animal para la enfermedad de Parkinson. En conclusión, una sola dosis oral de 10 mg/kg de cualquiera de los ochos compuestos de prueba inhibidores de HPPD (3.23, 3.18, 3.24, 3.11, 3.12, 3.20, 3.01 y 3.15) es efectiva para invertir la catalepsia inducida por AMPT, ya sea invertir en forma parcial o completa los déficits de retroceso central en el modelo de rata AMPT de la enfermedad de Parkinson. Estos efectos ocurren en puntos en tiempo en donde concentraciones de tirosina en plasma son elevadas.

Claims

REIVINDICACIONES 1. El uso de 2- (2-Nitro-4-Trifluorometilbenzoil) -1, 3-Ciclohexandiona (compuesto 2), o su sal farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para utilizar en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa. 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la enfermedad es enfermedad de Parkinson. 3. El uso de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado porque el medicamento comprende el compuesto 2 o su sal farmacéuticamente aceptable y un compuesto adicional que es capaz también de inhibir 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPPD) en una animal. . El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones presentes, caracterizado porque el medicamento comprende un agonista de dopamina. 5. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el medicamento comprende levodopa y un inhibidor de descarboxilasa. 6. Un equipo que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto 2 o su sal farmacéuticamente aceptable y una cantidad •farmacéuticamente efectiva de un agonista de dopamina y un medio para su suministro a un animal. 7. Un equipo que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto 2 o su sal farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de levodopa y un medio para su suministro a un animal. 8. Un equipo que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de compuesto 2 o su sal farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de levodopa y un inhibidor descarboxilasa y un medio para su suministro a un animal. 9. Un equipo que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de compuesto 2 o su sal farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor de catecol-O-metil transferasa y un medio para su suministro a un animal . 10. Un equipo que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de compuesto 2 o su sal farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor de monoamina oxidasa y un medio para su suministro a un animal. 11. Un equipo que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de compuesto 2 o su sal farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto adicional que también es capaz de inhibir HPPD en un animal y medios para su suministro a un animal. 12. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo el compuesto 2 o su sal farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto adicional que también es capaz de inhibir HPPD en un animal, junto con diluyendo o portador farmacéuticamente aceptable. 13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto 2 o su sal farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agonista de dopamina junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 14. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto 2 o su sal farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de levodopa junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 15. Una composición farmacéutica que comprende, una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto 2 o su sal farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de levodopa y un inhibidor de descarboxilasa junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 16. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto 2 o su sal farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor catecol-O-metil transferasa junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de in inhibidor HPPD y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor de monoamina oxidasa y un medio para su suministro en un animal. 18. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, caracterizada porque que está en una forma conveniente para administración oral o parenteral. 19. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque que está en una forma agradable al paladar adecuada para administración oral seleccionada del grupo que consiste de: tabletas; pastillas; cápsulas duras; suspensiones acuosas; suspensiones aceitosas; emulsiones; polvos dispersables; granulos dispersibles; jarabes y elíxires. 20. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque que se pretende para uso oral y está en la forma de capsulas de gelatina dura o suave. 21. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque está en una forma conveniente para administración parenteral . 22. Método para tratar y/o evitar una enfermedad neurodegenerativa que comprende administrar en un animal una cantidad farmacéuticamente efectiva de compuesto 2 o una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 21. 23. Método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la enfermedad se tratada. 24. Método de conformidad con la reivindicación 22 o la reivindicación 23, caracterizado porque el animal es un ser humano. 25. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, caracterizado porque la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Parkinson.