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MX2007000087A - Acido ibandronico solido y cristalino. - Google Patents

Acido ibandronico solido y cristalino.

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Publication number
MX2007000087A
MX2007000087A MX2007000087A MX2007000087A MX2007000087A MX 2007000087 A MX2007000087 A MX 2007000087A MX 2007000087 A MX2007000087 A MX 2007000087A MX 2007000087 A MX2007000087 A MX 2007000087A MX 2007000087 A MX2007000087 A MX 2007000087A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
ibandronic acid
crystalline form
ibandronic
ray reflections
acid according
Prior art date
Application number
MX2007000087A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Bayer
Revital Lifshitz-Liron
Inna Perutski
Michael Pinchasov
Original Assignee
Teva Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharma filed Critical Teva Pharma
Publication of MX2007000087A publication Critical patent/MX2007000087A/es

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis

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Abstract

Se proveen formas cristalinas y amorfas novedosas de acido ibandronico, metodos para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen. Tambien se proveen metodos para purificar y ensayar acido ibandronico en cualquier forma cristalina (o amorfa).

Description

ÁCIDO IBA DRÓNICO SÓLIDO Y CRISTALINO Antecedentes de la invención Sodio de ibandronato es un bisfosfonato que contiene nitrógeno de tercera generación caracterizado por una cadena lateral de amina terciaria alifática.
El sodio de ibandronato es un polvo cristalino blanco. El ácido libre tiene un peso molecular de 319,23 (CAS N° 114084-78-5). La sal monosódica (anhidra) del ácido tiene un peso molecular de 341,23 (CAS N° 138844-81-2). La sal monosódica monohidratada tiene un peso molecular de 359,23 (CAS N° 138926-19-9). Ácido ibandrónico Sal Monosódica Monohidratada del Ácido ibandrónico La preparación de la sal monosódica del ácido ibandrónico se describe, por ejemplo, en la Patente Estadounidense 4.927.814. La patente ?814 describe los siguientes esquemas: f?PA IBD-Ac Ácido ibánico Acido ibandrónico IBD Sodio de Ibandi onato monoludí atado O II ^O HP^ ^OR La preparación del ácido ibandrónico se enseña en La patente estadounidense N° 4.927.814, en donde se utiliza una cromatografia de intercambio de iones en la elaboración. Los presentes inventores repitieron el procedimiento descrito en la patente ?814. No se obtuvo ningún material sólido, pero un precipitado aceitoso fue el producto crudo. El experto en el arte sabe que los sólidos son más fáciles de manipular que los aceites. Claramente existe una necesidad de un método de fabricar un ácido ibandrónico sólido.
La sal monosódica de ácido ibandrónico se comercializa lllcon el nombre comercial Boniva®. Boniva® fue desarrollado por Hoffman-La Roche para el tratamiento de trastornos óseos tales como hipercalcemia de tumor maligno, osteólisis, enfermedad de Piaget, osteoporosis y enfermedad ósea metastática. Boniva® también se comercializa len Europa con el nombre Bondronat para complicaciones óseas relacionadas con el cáncer. Bondronat está disponible en ampollas con 1 ml de concentrado para la solución para infusión contiene 1,125 mg de sal monosódica monohidratada de ácido ibandrónico, que corresponde a 1 mg de ácido inbandrónico.
El ácido ibandrónico se puede utilizar como un producto intermedio en el proceso para la preparación de sodio de ibandronato.
El descubrimiento de nuevas formas polimórficas de un compuesto farmacéuticamente útil brinda una nueva oportunidad de mejorar las caracteristicas de rendimiento de un producto farmacéutico. Amplia el repertorio de materiales que un científico formulador tiene a su disposición para diseñar, por ejemplo, una forma de dosificación farmacéutica de un fármaco con un perfil de liberación dirigido u otra característica deseada. Existe una necesidad en el arte de formas polimórficas de ácido ibandrónico.
Extracto de la invención En un aspecto, la presente invención provee ácido ibandrónico amorfo .
En otro aspecto, la presente invención provee un método de preparar ácido ibandrónico amorfo que incluye el paso de aislar ácido ibandrónico amorfo de una solución de ácido ibandrónico cuyo paso de aislamiento se selecciona de un paso de evaporación al vacio o un paso de liofilización.
En aún otro aspecto, la presente invención se relaciona con un método de fabricar ácido ibandrónico amorfo que comprende el paso de secar por aspersión una solución acuosa de ácido ibandrónico.
En aún otro aspecto, la presente invención provee ácido ibandrónico sólido.
En un aspecto, la presente invención provee un proceso para preparar ácido ibandrónico sólido que comprende los pasos de: a) combinar, a una temperatura de 72°C a 78°C, un compuesto de halo-fósforo y ácido de fósforo con clorhidrato del ácido N-metil-N-pentil propiónico en un diluyente para obtener una mezcla de la reacción; b) mantener la mezcla de la reacción, mientras se calienta a una temperatura de 80°C a 100°C; c) combinar además la mezcla de la reacción con agua, por lo cual se obtienen dos fases, una acuosa y una no acuosa; d) separar las dos fases obtenidas; e) mantener la fase acuosa a una temperatura de 95°C a 100°C; f) evaporar la fase acuosa para obtener un residuo; g) combinar un alcohol con el residuo para obtener asi una suspensión; y h) recuperar el ácido ibandrónico sólido desde la suspensión, por ejemplo, mediante filtración o centrifugación; y optativamente, secar el ácido ibandrónico sólido recuperado.
El residuo del paso f) puede disolverse en agua antes de agregar el alcohol en el paso g) . Después de agregar el alcohol, la mezcla de la reacción puede calentarse para facilitar la formación del precipitado.
En otro aspecto, la presente invención provee ácido ibandrónico cristalino en varias formas cristalinas e hidratos y solvatos, especialmente alcoholatos, de ellos. La presente invención también provee alcoholatos de ácido ibandrónico.
En aún otro aspecto, la presente invención provee una forma cristalina sólida de ácido ibandrónico, denominada forma SI, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene reflexiones a 8,2, 11,5, 11,9, 13,9, 18,6 y 22,2+0,2 grados 2 theta. La presente invención además provee procesos para preparar la forma SI del ácido ibandrónico.
En un aspecto, la presente invención provee una forma cristalina sólida de ácido ibandrónico, denominada forma S2, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene reflexiones a 8,1, 14,2, 16,1, 18,2, y 24,4+0,2 grados 2 theta. La presente invención además provee un proceso para preparar la forma S2 de ácido ibandrónico.
En otro aspecto, la presente invención provee una forma cristalina sólida de ácido ibandrónico, denominada forma S3, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene reflexiones a 4,4, 8,8, 11,3, 17,6 y 26,4±0,2 grados 2 theta. La presente invención también provee un proceso para preparar la forma S3 de ácido ibandrónico.
En aún otro aspecto, la presente invención provee una forma cristalina sólida de ácido ibandrónico, denominada forma S3, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene reflexiones a 4,4, 8,6, 11,2, 17,3 y 20,8, 22,5 y 26,0±0,2 grados 2 theta. La presente invención también provee un proceso para preparar la forma S4 de ácido ibandrónico.
En un aspecto, la presente invención provee una forma cristalina sólida de ácido ibandrónico, denominada forma S5, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene reflexiones a 4,5, 8,9, 12,0, 16,0, 16,3, 21,4, 22,1 y 26,9±0,2 grados 2 theta. La presente invención también provee un proceso para preparar la forma S5 de ácido ibandrónico.
En otro aspecto, la presente invención provee una forma cristalina sólida de ácido ibandrónico, denominada forma S6, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene reflexiones a 5,7, 11,7, 14,3, 18,5, 21,2 y 21,7±0,2 grados 2 theta. La presente invención también provee un proceso para preparar la forma S6 de ácido ibandrónico.
En aún otro aspecto, la presente invención provee una forma cristalina sólida de ácido ibandrónico, denominada forma S7, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene reflexiones a 4,6, 11,5, 16,3, 21,0 y 22,8±0,2 grados 2 theta. La presente invención también provee un proceso para preparar la forma S7 de ácido ibandrónico.
En un aspecto, la presente invención provee una forma cristalina sólida de ácido ibandrónico, denominada forma S8, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene reflexiones a 4,5, 6,0, 11,9, 12,3, 16,2, 17,8, 21,7 y 21,7±0,2 grados 2 theta. La presente invención también provee un proceso para preparar la forma S8 de ácido ibandrónico.
En otro aspecto, la presente invención provee una forma cristalina sólida de ácido ibandrónico, denominada forma S12, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene reflexiones a 4,8, 6,1, 12,0, 12,3, 16,4, 18,0 y 21,7±0,2 grados 2 theta. La presente invención también provee un proceso para preparar la forma S10 de ácido ibandrónico.
En aún otro aspecto, la presente invención provee una forma cristalina sólida de ácido ibandrónico, denominada forma S3, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene reflexiones a 4,7, 9,0, 11,6, 20,9, 21,1, 21,7, 22,9 y 26,3±0,2 grados 2 theta. La presente invención también provee un proceso para preparar la forma S5 de ácido ibandrónico.
En un aspecto, la presente invención provee una forma cristalina sólida de ácido ibandrónico, denominada forma S13, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene reflexiones a 4,5, 8,9, 12,0, 16,0, 16,3, 21,3 y 22,1±0,2 grados 2 theta. La presente invención también provee un proceso para preparar la forma S13 de ácido ibandrónico.
En otro aspecto, la presente invención provee un proceso para purificar el ácido ibandrónico de impurezas inorgánicas mediante la cristalización desde un solvente orgánico seleccionado del grupo formado por alcoholes de C2_4 y acetonitrilo.
En aún otro aspecto, la presente invención provee un método de HPLC de ensayar el ácido ibandrónico que comprende los pasos de: proveer una solución de muestra de ácido ibandrónico en un diluyente, cargar la solución de muestra (50 µL) sobre una columna de aniones PRP-X100 de tipo Hamilton de 250 x 4,1 mm, eluir la muestra desde la columna a 2,0 ml/min con un eluyente que incluye ácido nítrico (HN03: 35% en volumen), nitrato de potasio (KN03, 45% en volumen) y etanol 1(20% en volumen) y medir el contenido de ácido ibandrónico del eluyente a una longitud de onda de 240 nm con un detector de radiación ultravioleta para identificar las fraccione relevantes.
En aún otro aspecto, la presente invención provee un proceso para purificar ácido ibandrónico de impurezas inorgánicas que comprende los pasos de: proveer una solución de ácido ibandrónico que contiene impurezas inorgánicas en agua o metanol; y b) combinar la solución con alcohol de C2-C4, especialmente en donde el alcohol de C2-4 se selecciona del grupo formado por etanol, 1-propanol, isopropanol (IPA) y terc-butanol por lo cual el ácido ibandrónico precipita.
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 ilustra un diagrama de difracción de rayos X del ácido ibandrónico amorfo.
La Figura 2 ilustra un termograma de DSC del ácido ibandrónico amorfo.
La Figura 3 ilustra un termograma de TGA del ácido ibandrónico.
La Figura 4 ilustra un diagrama de difracción de rayos X de la forma SI de ácido ibandrónico.
La Figura 5 ilustra un diagrama de difracción de rayos X de la forma S2 de ácido ibandrónico.
La Figura 6 ilustra un diagrama de difracción de rayos X de la forma S3 de ácido ibandrónico.
La Figura 7 ilustra un diagrama de difracción de rayos X de la forma S4 de ácido ibandrónico.
La Figura 8 ilustra un diagrama de difracción de rayos X de la forma S5 de ácido ibandrónico.
La Figura 9 ilustra un diagrama de difracción de rayos X de la forma S6 de ácido ibandrónico.
La Figura 10 ilustra un diagrama de difracción de rayos X de la forma S7 de ácido ibandrónico.
La Figura 11 ilustra un diagrama de difracción de rayos X de la forma S8 de ácido ibandrónico.
La Figura 12 ilustra un diagrama de difracción de rayos X de la forma S10 de ácido ibandrónico.
La Figura 13 ilustra un diagrama de difracción de rayos X de la forma S12 de ácido ibandrónico.
La Figura 14 ilustra un diagrama de difracción de rayos X de la forma S13 de ácido ibandrónico.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención provee procesos que utilizan compuestos de halo-fósforo. Esos compuestos incluyen, en forma no taxativa, tricloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, tribromuro de fósforo, oxibromuro de fósforo, pentabromuro de fósforo.
En realizaciones particulares de la presente invención, se usan alcoholes de C2-C4. Los alcoholes de C2-C4 tienen la estructura general ROH en donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 4 átomos de carbono. Etanol, n-propanol (1- propanol) , iso-propanol (2-propanol, IPA) , y t-butanol (2-metilpropan-2-ol) son alcoholes de C2-C4 preferidos.
La presente invención también provee procesos que, en realizaciones particulares, utilizan ácidos fuertes que no actúan como oxidantes para los ácidos amino-fosfónicos . Esos ácidos no oxidantes incluyen, en forma no taxativa, ácido para-tolueno sulfónico, HCl, HBr, y ácido tricloroacético.
La presente invención proporciona ácido ibandrónico amorfo. El ácido ibandrónico amorfo tiene un diagrama de difracción de rayos X no inesperado para un ácido esencialmente amorfo. La Figura 1 muestra un diagrama de difracción de rayos X representativo del ácido ibandrónico amorfo.
La Figura 2 muestra un termograma representativo de la calorimetría de exploración diferencial (DSC) para el ácido ibandrónico amorfo. El termograma de DSC no presenta ninguna característica que pueda ser claramente asociada con una transición de primer orden como la fusión de cristales.
La Figura 3 muestra un termograma representativo del análisis termogravimétrico (TGA) .
El ácido ibandrónico amorfo puede prepararse mediante un método que incluye un paso de aislamiento. El paso de aislamiento es un paso (procedimiento) en el cual un solvente, por ejemplo agua se remueve de una solución de ácido ibandrónico y puede denominarse un paso de "remoción de agua". Este paso comprende el aislamiento de ácido ibandrónico amorfo de una solución de ácido ibandrónico en un solvente seleccionado del grupo formado por acetonitrilo (ACN), sulfóxido de dimetilo (DMSO), metanol y agua. Preferentemente, el solvente es agua. El paso de aislamiento puede ser un paso de evaporación al vacio (es decir concentración) , un paso de liofilización o un paso de secado por aspersión.
El término "secado por aspersión" se refiere ampliamente a procesos que consisten en romper mezclas liquidas en pequeñas gotas (atomización) y remover rápidamente el solvente de la mezcla. En un aparato de secado por aspersión tipico, existe una fuerza impulsora fuerte para la evaporación del solvente desde las gotas, que puede proveerse proporcionando un gas secador. Los procesos y el equipo para el secado por aspersión se describen en Perry' s Chemical Engineer's Handbook, páginas 20-54 a 20-57 (Sixth Edition 1984) .
A modo de ejemplo no taxativo solamente, el aparato para secado por aspersión tipico comprende una cámara de secado, medios de atomización para atomizar una carga que contiene solvente en la cámara de secado, una fuente de gas secador que fluye en la cámara de secado para remover el solvente de la carga que contiene solvente atomizada, y una salida para los productos del secado, y un medio de recolección de productos ubicado debajo de la cámara de secado. Ejemplos de esos aparatos incluyen Niro Modelos PSD-1, PSD-2 y PSD-4 (Niro A/S, Soeberg, Dinamarca) . Generalmente, el medio de recolección de productos incluye un ciclón conectado al aparato de secado. En el ciclón, las particulas producidas durante el secado por aspersión se separan del gas secador y el solvente evaporado, permitiendo recoger las particulas. También se puede utilizar un filtro para separar y recoger las particulas producidas mediante secado por aspersión. El proceso de la invención no se limita al uso de esos aparatos de secado descritos anteriormente.
El secado por aspersión puede realizarse en una forma convencional en los procesos de la presente invención (véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., Vol. II, página 1627, incorporado aqui como referencia). El gas secador usado en la invención puede ser cualquier gas adecuado, aunque los gases inertes tales como nitrógeno, aire enriquecido con nitrógeno, y argón son preferidos. El gas nitrógeno es un gas secador particularmente preferido para su uso en el proceso de la invención. El producto ácido ibandrónico amorfo producido mediante secado por aspersión puede recuperarse mediante técnicas que se usan comúnmente en el arte, por ejemplo usando un ciclón como un filtro. El secado por aspersión de ácido ibandrónico desde una solución de ácido ibandrónico en agua deriva en ácido ibandrónico amorfo.
La presente invención también provee ácido ibandrónico sólido, Cuando los compuestos intermedios son sustancias Sólidas en lugar de liquidas, permite la posibilidad de aislar y purificar el producto intermedio mediante cristalización mejorando asi la calidad del producto final.
La presente invención también provee ácido ibandrónico sólido.
El ácido ibandrónico sólido puede prepararse mediante un proceso que incluye los pasos de: a) combinar, a una temperatura de 70°C a 78°C, un compuesto halo-fósforo y ácido de fósforo con clorhidrato del ácido N-metil-N-pentil propiónico en un diluyente; b) mantener la mezcla de la reacción, mientras se calienta a una temperatura de 80°C a 100°C; c) combinar la mezcla de la reacción con agua, por lo cual se obtienen dos fases; d) separar las dos fases obtenidas; e) mantener la fase acuosa a una temperatura de 95°C a 110°C; f) evaporar la fase acuosa para obtener un residuo; g) combinar un alcohol de C2_ o acetona con la mezcla de la reacción para obtener un precipitado; y h) recuperar el precipitado de ácido ibandrónico sólido.
Preferentemente, el compuesto halo-fósforo del paso a) se agrega en pequeñas alícuotas, especialmente gota a gota. Preferentemente, el diluyente del paso a) se selecciona del grupo formado por aceite de silicona, tolueno y una mezcla de tolueno y ácido fosfórico. Preferentemente, la temperatura en el paso a) es de 75°C.
Preferentemente, la mezcla del paso b) se calienta a una temperatura de 80°C. Preferentemente el alcohol de C2_4 del paso g) se selecciona del grupo formado por etanol, 1-propanol, alcohol isopropilico (IPA) y terc-butanol. Más preferentemente, el alcohol del paso g) es etanol o IPA. El residuo del paso f) puede combinarse con agua antes de agregar el alcohol en el paso g) . Después de agregar el alcohol de C2_4, la mezcla de la reacción optativamente se calienta para facilitar la formación del precipitado.
La presente invención además provee ácido ibandrónico cristalino, hidratos y solvatos de él. La presente invención también provee alcoholatos de ácido ibandrónico. Como regla general, las formas cristalinas poseen la ventaja de que son filtrables, fáciles de secar y estables durante periodos de tiempo prolongados sin necesidad de condiciones de almacenamiento especializadas.
En otra realización, la presente invención provee una forma cristalina sólida de ácido ibandrónico, denominada forma SI, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene reflexiones a 8,2, 11, t5, 11,9, 13,9, 18,6 y 22,2±0,2 grados 2 theta. La forma SI del ácido ibandrónico sólido cristalino se caracteriza además por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene reflexiones a 21,6, 23,8, 24,7 y 28,1±0,2 grados 2 theta. Un diagrama de difracción de rayos X tipico para la forma SI del ácido ibandrónico se da en la Figura 4. La forma SI puede ser hemihidratada .
La forma SI del ácido ibandrónico puede prepararse combinando un solvente orgánico seleccionado del grupo formado por tere- butanol, etanol y acetona, con una solución acuosa de ácido ibandrónico, y mantener la combinación resultante durante hasta 24 horas para obtener un precipitado de la forma SI del ácido ibandrónico. Preferentemente, el solvente orgánico se selecciona del grupo formado por terc-butanol, etanol y acetona.
La Forma SI puede prepararse también combinando ácido ibandrónico amorfo y un solvente orgánico a una temperatura que varia desde la temperatura ambiente hasta reflujo, y manteniendo la mezcla de la reacción durante un tiempo suficiente para obtener la forma SI en una suspensión. Preferentemente, el solvente orgánico se selecciona del grupo formado por terc-butanol, etanol y acetona. La forma SI del ácido ibandrónico también puede prepararse en un proceso que incluye los pasos de disolver ácido ibandrónico en agua, agregar acetona para obtener una suspensión, y agitar la suspensión durante un tiempo suficiente para obtener la forma SI.
La Forma SI también se puede preparar mediante un proceso que incluye los pasos de: a) combinar, a una temperatura de 70°C a 78°C, un compuesto halo-fósforo y ácido de fósforo con clorhidrato del ácido N-metil-N-pentil propiónico en tolueno; b) mantener la mezcla de la reacción, mientras se calienta a una temperatura de 80°C a 100°C; c) remover el tolueno y agregar agua a la mezcla de la reacción; d) mantener la mezcla de la reacción a una temperatura de reflujo; e) evaporar para obtener un residuo; f) combinar etanol con el residuo para obtener un precipitado; y g) la forma SI del ácido ibandrónico cristalino.
Preferentemente, el compuesto halo-fósforo del paso a) se agrega en pequeñas alícuotas; más preferentemente gota a gota. Preferentemente, la temperatura en el paso a) es de 75°C. Preferentemente, la mezcla de la reacción del paso b) se calienta a una temperatura de 80°C.
En otra realización, la presente invención además provee una forma cristalina sólida de ácido ibandrónico, denominada forma S2, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene reflexiones a 8,1, 14,2, 16,1, 18,2, y 24,4±0,2 grados 2 theta. La forma S2 de ácido ibandrónico cristalino sólido puede caracterizarse además por reflexiones de rayos X a 10,9, 19,2, 22,3, 23,3 y 28,2±0,2 grados 2 theta. Un diagrama de difracción de rayos X tipico para la forma S2 de ácido ibandrónico se da en la figura 5.
La forma S2 de ácido ibandrónico puede prepararse proveyendo una solución de ácido ibandrónico amorfo en metanol; agregar el solvente acetonitrilo a la solución para obtener una suspensión y recuperar la forma S2 de ácido ibandrónico.
En otra realización, la presente invención provee una forma sólida cristalina de ácido ibandrónico, denominada forma S3, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene reflexiones a 4,4, 8,8, 11,3, 17,6 y 26,4±0,2 grados 2 theta. La forma S2 de ácido ibandrónico sólido cristalino puede caracterizarse además por reflexiones de rayos X a 21,6, 23,8 y 28,1+0,2 grados 2 theta. Un diagrama de difracción de rayos X tipico de la forma S3 de ácido ibandrónico se da en la Figura 6. La Forma S3 puede existir como un terc-butanolato.
La Forma S3 de ácido ibandrónico puede prepararse agregando terc-butanol, a una solución acuosa de ácido ibandrónico, y manteniendo la mezcla resultante durante por lo menos 24 horas o más para obtener la forma S3.
En otra realización, la presente invención provee una forma sólida cristalina de ácido ibandrónico, la forma S4, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene reflexiones a 4,4 8,6, 11,2, 17,3, 20,8, 22,5 y 26,0±0,2 grados 2 theta. La forma S4 del ácido ibandrónico sólido cristalino puede caracterizarse además por reflexiones de rayos X de 16,2, 20,5 y 21,3±0,2 grados 2 theta. Un diagrama de difracción de rayos X tipico para la forma S4 de ácido ibandrónico se da en la Figura 7. La forma S4 puede ser un propanolato .
La forma S4 de ácido ibandrónico puede prepararse combinando a temperatura ambiente una solución acuosa de ácido ibandrónico y 1-propanol hasta que ocurre la precipitación, y aislando la Forma S4. Preferentemente la combinación se agita durante por lo menos 3 horas. Optativamente, la combinación se calienta a una temperatura de reflujo, para obtener una mezcla agitable, que luego se enfria a temperatura ambiente.
En aún otra realización, la presente invención provee una forma cristalina sólida de ácido ibandrónico, denominada Forma S5, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene reflexiones a 4,5, 8,9, 12,0, 16,0, 16,3, 21,4, 22,1 y 26,9±0,2 grados 2 theta. La forma SI de ácido ibandrónico cristalino sólido puede caracterizarse además por reflexiones de rayos X a 5,9, 10,5 y 17,8±0,2 grados 2 theta. Un diagrama de difracción de rayos X tipico para la forma S5 de ácido ibandrónico se da en la Figura 8. La forma S5 existe como un hemihidrato o como un iso-propanolato (alcohol isopropilico solvatado) .
La Forma S5 del ácido ibandrónico puede prepararse mediante un proceso que incluye los pasos de: a) combinar, a una temperatura de 70°C a 78°C, un compuesto halo-fósforo y ácido de fósforo con clorhidrato del ácido N-metil-N-pentil propiónico en un aceite de silicona para obtener una mezcla de la reacción; b) calentar la mezcla de la reacción a una temperatura de 80°C a 100°C y mantenerla mientras se agita; c) combinar agua con la mezcla de la reacción, por lo cual se obtienen dos fases, una acuosa y una no acuosa; d) separar las dos fases obtenidas; e) mantener la fase acuosa a una temperatura de reflujo; f) evaporar para obtener un residuo; g) agregar IPA al residuo; h) mantener la mezcla de la reacción durante 24 horas o más para obtener un precipitado; y i) recuperar la forma S5 de ácido ibandrónico cristalino.
Preferentemente, el compuesto halo-fósforo del paso a) se agrega en pequeñas alícuotas, más preferentemente gota a gota. Preferentemente, la temperatura en el paso a) es de 75°C. Preferentemente, la mezcla de la reacción en el paso b) se calienta a una temperatura de 80°C. El residuo del paso f) puede disolverse en agua antes de agregar el IPA en el paso g) . Optativamente la mezcla del IPA y el residuo se enfria para facilitar la precipitación.
La Forma S5 también puede prepararse mediante un proceso que incluye los pasos de: a) combinar, a una temperatura de 70°C a 78°C, un compuesto halo-fósforo y ácido de fósforo con clorhidrato del ácido N-metil-N-pentil propiónico en tolueno para formar una mezcla de la reacción multifásica; b) mantener la mezcla de la reacción, mientras se calienta a una temperatura de 80°C a 100°C; c) remover el tolueno, especialmente mediante decantación o cualquier otra técnica de separación de liquido-liquido, y combinar agua con la mezcla de la reacción; d) mantener la mezcla de la reacción a una temperatura de reflujo y evaporar para obtener un residuo; e) agregar IPA al residuo para obtener una suspensión; y f) recuperar la forma S5 de ácido ibandrónico cristalino desde la suspensión.
Preferentemente, la temperatura en el paso a) es de 75°C. Preferentemente, la mezcla de la reacción en el paso b) se calienta a una temperatura de 80°C. Preferentemente, el compuesto halo-fósforo del paso a) se agrega lentamente, en pequeñas alícuotas, más preferentemente gota a gota. Además de agua, se puede agregar un ácido fuerte que no actúa como oxidante para los ácidos amino-fosfónicos a la mezcla de la reacción del paso c) . Se piensa que el ácido hiroliza los productos intermedios de fósforo que se forman durante los pasos previos. Preferentemente, el ácido es HCl concentrado.
La Forma S5 del ácido ibandrónico puede prepararse agitando una combinación del ácido ibandrónico amorfo con un solvente orgánico seleccionado del grupo formado por tetrahidrofurano (THF) y etanol; y recuperar la forma S5. La combinación optativamente se calienta a temperatura de reflujo.
En otra realización, la presente invención provee una forma sólida cristalina de ácido ibandrónico, denominada Forma S6, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene reflexiones a 5,7, 11,7, 14,3, 18,5, 21,2 y 21,7±0,2 grados 2 theta. La forma S6 de ácido ibandrónico sólido cristalino puede caracterizarse además por reflexiones a 14,8, 22,7, 22,8 y 30,6±0,2 grados 2 theta. Un diagrama de difracción de rayos X tipico para la forma S6 de ácido ibandrónico se da en la Figura 9. La forma S6 puede existir como un hemihidrato, terc-butanolato o una mezcla de ambos.
La Forma S6 de ácido ibandrónico puede prepararse mediante un proceso que incluye los pasos de: a) combinar, a una temperatura de 70°C a 78°C, un compuesto halo-fósforo y ácido de fósforo con clorhidrato del ácido N-metil-N-pentil propiónico en un aceite de silicona para obtener una mezcla de la reacción; b) calentar la mezcla de la reacción a una temperatura de 80°C a 100°C y mantenerla mientras se agita; c) combinar agua con la mezcla de la reacción, por lo cual se obtienen dos fases, una acuosa y una no acuosa; d) separar las dos fases obtenidas; e) mantener la fase acuosa a una temperatura de reflujo; f) evaporar para obtener un residuo; g) disolver el residuo en agua, luego agregar terc-butanol para obtener un precipitado; y h) recuperar la forma S6 de ácido ibandrónico cristalino.
Preferentemente, el compuesto halo-fósforo del paso a) se agrega lentamente, en pequeñas alícuotas, especialmente gota a gota. Preferentemente, la temperatura en el paso a) es de 75°C. Preferentemente, la mezcla de la reacción del paso b) se calienta a una temperatura de 80°C.
La Forma S6 también puede prepararse mediante un proceso que incluye los pasos de: a) combinar, a una temperatura de 70°C a 78°C, un compuesto halo-fósforo y ácido de fósforo con clorhidrato del ácido N-metil-N-pentil propiónico en tolueno para obtener una mezcla de la reacción multifásica; b) mantener la mezcla de la reacción, mientras se calienta a una temperatura de 80°C a 100°C; c) separar el tolueno mediante decantación o cualquier otra técnica de separación de liquido-liquido, y agregar un ácido a la mezcla de la reacción; d) mantener la mezcla de la reacción a una temperatura de reflujo y evaporar para obtener un residuo; e) disolver el residuo en agua, luego agregar terc-butanol para obtener un precipitado; y f) recuperar la forma S6 de ácido ibandrónico cristalino.
Preferentemente, el compuesto halo-fósforo del paso a) se agrega gota a gota. Preferentemente, el ácido en el paso a) es un ácido fuerte que no actúa como oxidante para los ácidos amino-fosfónicos. Más preferentemente, el ácido en el paso c) es HCl concentrado. Preferentemente, la temperatura en el paso a) es de 75°C.
En otra realización, la presente invención proporciona una forma cristalina sólida de ácido ibandrónico, denominada forma S7, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene reflexiones a 4,6, 11,5, 16,3, 16,8, 21,0 y 22,8±0,2 grados 2 theta. La forma S7 de ácido ibandrónico sólido cristalino puede caracterizarse además por reflexiones de rayos X a 9,0, 17,7, 19,8 y 21,8±0,2 grados 2 theta. Un diagrama de difracción de rayos X tipico para la forma S7 de agido ibandrónico se da en la Figura 10. La Forma S7 puede existir como un hemihidrato, un 1-propanolato, o un iso-propanolato. La forma S7 de ácido ibandrónico puede prepararse mediante un proceso que incluye los pasos de: a) combinar, a una temperatura de 70°C a 78°C, un compuesto halo-fósforo y ácido de fósforo con clorhidrato del ácido N-metil-N-pentil propiónico en un aceite de silicona para obtener una mezcla de la reacción; b) calentar la mezcla de la reacción a una temperatura de 80°C a 100°C y mantenerla mientras se agita; c) combinar la mezcla de la reacción con agua, por lo cual se obtienen dos fases, una acuosa y una no acuosa; d) separar las dos fases obtenidas; e) mantener la fase acuosa a una temperatura de reflujo; f) concentrar la fase acuosa para obtener un residuo; g) agregar IPA o n-propanol al residuo; h) mantener la mezola de la reacción durante menos de 24 hors para obtener un precipitado; y i) recuperar la forma S7 de ácido ibandrónico cristalino.
Preferentemente, el compuesto halo-fósforo del paso a) se agrega lentamente, en pequeñas alícuotas, más preferentemente gota a gota. Preferentemente, la temperatura en el paso a) es de 70°C. Preferentemente, la mezcla de la reacción del paso b) se calienta a una temperatura de 80°C.
La Forma S7 también puede prepararse mediante un proceso que incluye los pasos de: a) combinar, a una temperatura de 70°C a 78°C, un compuesto halo-fósforo y ácido de fósforo con clorhidrato del ácido N-metil-N-pentil propiónico en tolueno para obtener una mezcla de la reacción multifásica; b) mantener la mezcla de la reacción, mientras se calienta a una temperatura de 80°C a 100°C; g) separar el tolueno, por ejemplo mediante decantación o cualquier otra téonica de separagión de liquido-liquido, y oombinar agua con la mezola de la reacción; d) mantener la mezola de la reacción a una temperatura de reflujo y concentrar para obtener un residuo; e) combinar 1-butanol con el residuo para obtener un precipitado; y f) recuperar la forma S7 de ácido ibandrónico cristalino.
Preferentemente, el compuesto halo-fósforo del paso a) se agrega lentamente, en pequeñas alícuotas, más preferentemente gota a gota. Preferentemente, la temperatura en el paso a) es de 75°C. Preferentemente la mezcla de la reacoión en el paso b) se calienta a una temperatura de 80°C.
En aún otra realización, la presente invención provee una forma sólida cristalina de ácido ibandrónico, denominada Forma S8, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene reflexiones a 4,5, 6,0, 11,9, 12,3, 16,2, 17,8 y 21,7±0,2 grados 2 theta. La forma S8 de ácido ibandrónico sólido cristalino puede caracterizarse además por reflexiones de rayos X a 9,0, 16,5, y 18,9±0,2 grados 2 theta. Un diagrama de difracción de rayos X tipico para la forma S8 de ácido ibandrónico se da en la Figura 11. La Forma S8 puede existir como un etanolato o un iso-propanolato .
La Forma S8 de ácido ibandrónico puede prepararse mediante un proceso que incluye los pasos de: a) combinar, a una temperatura de 70°C a 78°C, un compuesto halo-fósforo y ácido de fósforo con clorhidrato del ácido N-metil-N-pentil propiónico en un aceite de silicona para obtener una mezcla de la reacción; b) calentar la mezcla de la reacción a una temperatura de 80°C a 100°C y mantenerla mientras se agita; c) combinar la mezcla de la reacción con agua, por lo cual se obtienen dos fases, una acuosa y una no acuosa; d) separar las dos fases obtenidas; e) mantener la fase acuosa a una temperatura de reflujo; f) concentrar la fase acuosa para obtener un residuo; g) agregar un alcohol de C2- al residuo para obtener un precipitado; y h) recuperar la forma S8 de ácido ibandrónico cristalino.
Preferentemente, el compuesto halo-fósforo del paso a) se agrega lentamente, en pequeñas alícuotas, más preferentemente gota a gota. Preferentemente, la temperatura en el paso a) es de 75°C. Preferentemente, la mezcla de la reacción en el paso b) se calienta a una temperatura de 80°C. El residuo del paso f) puede disolverse en agua antes de agregar el alcohol de C-4 en el paso g) . Preferentemente, el alcohol de C2_4 del paso g) se selecciona del grupo formado por etanol, 1-propanol e IPA. Más preferentemente el alcohol de C2_4 en el paso g) es etanol.
En otra realización, la presente invención provee una forma sólida cristalina de ácido ibandrónico, denominada Forma S10, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene reflexiones a 4,8, 6,1, 12,0, 12,3, 16,4, 18,0 y 21,7±0,2 grados 2 theta. La forma S10 de ácido ibandrónico sólido cristalino puede caracterizarse además por reflexiones de rayos X a 18,9, 20,9 y 22,8±0,2 grados 2 theta. Un diagrama de difracción de rayos X tipico para la forma S10 de ácido ibandrónico se da en la Figura 12. La Forma S10 puede existir como un etanolato.
La Forma S10 de ácido ibandrónico puede prepararse mediante un proceso que incluye los pasos de: a) combinar, a una temperatura de 70°C a 78°C, un compuesto halo-fósforo y ácido de fósforo con clorhidrato del ácido N-metil-N-pentil propiónico en un aceite de silicona para obtener una mezcla de la reacción; b) calentar la mezcla de la reacción a una temperatura de 80°C a 100°C y mantenerla mientras se agita; c) combinar la mezcla de la reacción con agua, por lo cual se obtienen dos fases, una acuosa y una no acuosa; d) separar las dos fases obtenidas; e) mantener la fase acuosa a una temperatura de reflujo; f) concentrar la fase acuosa para obtener un residuo; g) agregar etanol al residuo para obtener una suspensión; y h) recuperar la forma S10 de ácido ibandrónico cristalino desde la suspensión.
Preferentemente, el compuesto halo-fósforo del paso a) se agrega lentamente, en pequeñas alícuotas, más preferentemente gota a gota. Preferentemente, la mezcla de la reacción en el paso b) se calienta a una temperatura de 80°C. El residuo del paso f) puede disolverse en agua antes de agregar el etanol en el paso g) . La mezcla de la reacción del paso g) puede sembrarse con ácido ibandrónico amorfo que permite el agregado del etanol en el paso g) • En otra realización, la presente invención provee una forma sólida cristalina de ácido ibandrónico, denominada Forma S12, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene reflexiones a 4,7, 9,0, 11,6, 20,9, 21,1, 22,9 y 26,3+0,2 grados 2 theta. La forma S12 de ácido ibandrónico sólido cristalino puede caracterizarse además por reflexiones de rayos X a 13,8, 17,1 y 18,4+0,2 grados 2 theta. Un diagrama de difracción de rayos X tipico para la forma S12 de ácido ibandrónico se da en la Figura 13. La Forma S12 puede existir como un hemihidrato y/o un isopropanolato .
La Forma S12 de ácido ibandrónico puede prepararse mediante un proceso que incluye los pasos de: a) combinar, a una temperatura de 70°C a 78°C, un compuesto halo-fósforo y ácido de fósforo con clorhidrato del ácido N-metil-N-pentil propiónico en un aceite de silicona para obtener una mezcla de la reacción; b) calentar la mezcla de la reacción a una temperatura de 80°C a 100°C y mantenerla mientras se agita; c) combinar agua con la mezcla de la reacción, por lo cual se obtienen dos fases, una acuosa y una no acuosa; d) separar las dos fases obtenidas; e) mantener la fase acuosa a una temperatura de reflujo; f) concentrar la fase acuosa para obtener un residuo; g) combinar el residuo con 1-propanol para obtener un precipitado; y h) recuperar la forma S12 de ácido ibandrónico cristalino.
Preferentemente, el compuesto halo-fósforo del paso a) se agrega lentamente, en pequeñas alícuotas, más preferentemente gota a gota. Preferentemente, la temperatura en el paso a) es de 70°C. Preferentemente, la mezcla de la reacción en el paso b) se calienta a una temperatura de 80°C.
En aún otra realización, la presente invención provee una forma sólida cristalina de ácido ibandrónico, denominada Forma S13, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene reflexiones a 4,5, 8,9, 12,0, 16,0, 16,3, 21,3 y 22,1+0,2 grados 2 theta. La forma S13 de ácido ibandrónico sólido cristalino puede caracterizarse además por reflexiones de rayos X a 10,5, 17,8 y 26,9±0,2 grados 2 theta. Un diagrama de difracción de rayos X tipico para la forma S13 de ácido ibandrónico se da en la Figura 14. La Forma S13 puede existir como un isopropanolato.
La Forma S13 de ácido ibandrónico puede prepararse mediante un proceso que incluye los pasos de: a) combinar, a una temperatura de 70°C a 78°C, un compuesto halo-fósforo y ácido de fósforo con clorhidrato del ácido N-metil-N-pentil propiónico en un aceite de silicona para obtener una mezcla de la reacción; b) calentar la mezcla de la reacción a una temperatura de 80°C a 100°C y mantenerla mientras se agita; c) combinar la mezcla de la reacción con agua, por lo cual se obtienen dos fases, una acuosa y una no acuosa; d) mantener la mezcla de la reacción a una temperatura de 100°C; e) separar las dos fases obtenidas; f) mantener la fase acuosa a una temperatura de 75°C a 100°C; g) concentrar la fase acuosa para obtener un residuo; h) agregar IPA al residuo para obtener un precipitado; y i) recuperar la forma S13 de ácido ibandrónico cristalino.
Preferentemente, el compuesto halo-fósforo del paso a) se agrega lentamente, en pequeñas alícuotas, más preferentemente gota a gota. Preferentemente, la temperatura en el paso a) es de 75°C. Preferentemente, la mezcla de la reacción en el paso b) se calienta a una temperatura de 80°C.
La Forma S13 de ácido ibandrónico también se puede preparar mediante un proceso que incluye los pasos de: a) combinar, a una temperatura de por lo menos 95°C, un compuesto halo-fósforo y ácido de fósforo con clorhidrato del ácido N-metil-N-pentil propiónico para obtener una mezcla de la reacción; b) mantener mientras se agita la mezcla de la reacción a una temperatura de 95°C a 100°C; c) combinar la mezcla de la reacción con agua; d) enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiente y concentrar para obtener un residuo; e) disolver el residuo en agua, luego agregar IPA para obtener un precipitado; y f) recuperar la forma S13 de ácido ibandrónico cristalino.
Preferentemente, el compuesto halo-fósforo del paso a) se agrega lentamente, en pequeñas alícuotas, más preferentemente gota a gota.
La Forma S13 puede prepararse proveyendo una solución de ácido ibandrónico en agua a una temperatura de 38°C a 50°C, enfriando la solución a temperatura ambiente, luego agregando IPA, y manteniendo la mezcla a esa temperatura durante un tiempo suficiente para obtener la forma S13. Preferentemente, el ácido ibandrónico se disuelve en agua a una temperatura de 40°C para proveer la solución.
La siguiente tabla resume la pérdida de peso por TGA y el contenido de agua de las formas cristalinas novedosas de ácido ibandrónico descritas anteriormente.
En otra realización, la presente invención provee también un proceso para purificar el ácido ibandrónico de impurezas inorgánicas (es decir, reducir la cantidad de impurezas inorgánicas que están dentro de él) que incluye el paso de disolver el ácido ibandrónico en agua o metanol, y cristalizar agregando un alcohol de C2- . Preferentemente, el alcohol de C2_4 se selecciona del grupo formado por etanol, 1-propanol, IPA y terc-butanol .
En aún otra realización, la presente invención además proporciona un método de HPLC de ensayar el ácido ibandrónico que comprende los pasos de: disolver una muestra de ácido ibandrónico en un diluyente para obtener una solución de muestra, cargar la solución de muestra (50µL) sobre una columna de intercambio de aniones PRP-X100 de tipo Hamilton, de 250 x 4,1 mm, eluyendo la muestra desde la columna a 2,0 ml/min usando una mezcla de ácido nítrico (HN03: 35% en volumen), nitrato de potasio (KN03: 45% en volumen) y etanol (20% en volumen) como eluyente, y medir el contenido de ácido ibandrónico de la muestra relevante a una longitud de onda de 240 nm con un detector de radiación ultravioleta. Preferentemente, el diluyente es agua.
Algunos procesos de la presente invención consisten en la cristalización desde un solvente particular. Un experto en el arte sabe que las condiciones que se refieren a la cristalización se pueden modificar sin afectar la forma del polimorfo obtenido. Por ejemplo, cuando se mezcla el ácido ibandrónico en un solvente para formar una solución, puede ser necesario calentar la mezcla para disolver completamente el material inicial. Si el calentamiento no aclara la mezcla, ésta puede diluirse o filtrarse. Para filtrar, la mezcla caliente puede pasarse a través de un filtro de papel, vidrio u otro material de membrana, o un agente de aclaramiento tal como celita. Según qué equipo se utilice y cuál sea la concentración y temperatura de la solución, puede ser necesario precalentar el aparato de filtración para evitar la cristalización prematura. Las condiciones también pueden cambiarse para inducir la precipitación. Una forma preferida de inducir la precipitación es reducir la solubilidad del solvente (reducir su "poder de solubilizacion") . La solubilidad del solvente, que es su capacidad de disolver ácido ibandrónico, se puede reducir, por ejemplo, reduciendo la temperatura del solvente.
En aún otra realización, la presente invención provee un proceso para preparar sodio de ibandronato (la sal de sodio del ácido ibandrónico) que comprende recuperar cualquiera de las formas sólida o cristalina de ácido ibandrónico descritas anteriormente hacia el sodio de ibandronato combinando el ácido ibandrónico con una solución acuosa de hidróxido de sodio a temperatura ambiente (de 20°C a 28°C) , concentrando la solución, especialmente a presión reducida, para obtener un residuo; combinando el residuo con acetona por lo cual se forma un precipitado, y recuperando el monosodio de ibandronato.
En aún otra realización, la presente invención provee ácido ibandrónico que tiene un ensayo de >99%.
En otra realización, la presente invención provee formulaciones farmacéuticas que incluyen por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y una o más de las formas cristalinas novedosas de la presente invención o, especialmente, sodio de ibandronato preparado usando una o más de las formas cristalinas novedosas de ácido ibandrónico de la presente invención, preparadas como se describió anteriormente. La presente invención además provee un método de fabricar la composición farmacéutica mediante un método que incluye el paso de combinar por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable con sodio de ibandronato hecho como se describió anteriormente usando cualquier forma sólida de ácido ibandrónico de la presente invención, cuya preparación se describe anteriormente.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención contienen ácido ibandrónico sólido o las formas cristalinas de él, tales como una de aquellas reveladas aqui, optativamente en una mezcla con ácido ibandrónico amorfo. Además del ingrediente (s) activo, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden y generalmente contienen uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Esos excipientes están incluidos en las formulaciones con una variedad de propósitos.
Los diluyentes aumentan el volumen de una composición farmacéutica sólida, y pueden hacer a una forma de dosificación farmacéutica que contiene la composición más fácil de manipular para el paciente y quien lo cuida. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®) , celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato del calcio, azúcar, dextratos, dextrinas, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, caolin, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo Eudragit®) , cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y talco.
Las composiciones farmacéuticas sólidas que se compactan en una forma de dosificación, tales como una tableta, pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a unir el ingrediente activo y otros excipientes juntos después de la compresión. Los ligantes para composiciones farmacéuticas sólidas incluyen acacia, ácido alginico, carbómero (por ejemplo, carbopol), sodio de carboximetilcelulosa, dextrina, etil celulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa (por ejemplo Klucel®) , hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, Methocel®) , glucosa liquida, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo Kollildon®, Plasdone®) , almidón pregelatinizado, alginato de sodio y almidón.
La velocidad de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente puede aumentarse agregando un desintegrador a la composición. Los desintegradores incluyen: ácido alginico, calcio de carboximetilcelulosa, sodio de carboximetilcelulosa (por ejemplo, Ac-Di-Sol®, Primellose®) , dióxido de silicio coloidal, sodio de croscarmelosa, crospovidona (por ejemplo, Kollidon®, Polyplasdone®) , goma guar, silicato de magnesio y aluminio, metil celulosa, celulosa microcristalina, potasio de polacrilina, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio (por ejemplo, Explotab®) y almidón.
Se pueden agregar deslizantes para mejorar la fluidez de una composición sólida no compactada y para mejorar la precisión de la dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato de calcio tribásico.
Cuando una forma de dosificación tal como una tableta se fabrica mediante la compactación de una composición en polvo, la composición se somete a la presión de un punzón y troquel. Algunos excipientes e ingredientes activos tienen la tendencia a adherirse a las superficies del punzón y del troquel, lo cual puede provocar que el producto tenga picaduras y otras irregularidades superficiales. Se puede agregar un lubricante a la composición para reducir la adhesión y facilitar el desprendimiento del producto desde el troquel. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de castor hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco y estearato de zinc.
Los agentes saborizantes y mejoradores del sabor hacen a la forma de dosificación más agradable para el paciente. Los agentes saborizantes y mejoradores del sabor comunes para productos farmacéuticos que pueden incluirse en la composición de la presente invención incluyen maltol, vainilla, etil vainilla, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol y ácido tartárico.
Las composiciones sólidas y liquidas (suspensiones o emulsiones) también se pueden colorear usando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su apariencia y/o para facilitar la identificación del producto y del nivel de dosificación unitaria por el paciente.
En las composiciones farmacéuticas liquidas de la presente invención, el ácido ibandrónico y cualquier otro excipiente sólido se suspenden en portador liquido tal como agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol, propilenglicol o glicerina.
Las composiciones farmacéuticas liquidas pueden contener agentes emulsionadores para dispersar en forma uniforme en toda la composición, un ingrediente activo u otro excipiente que no es soluble en el portador liquido. Los agentes emulsionadores que pueden ser útiles en las composiciones liquidas de la presente invención incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, caseína, colesterol, acacia, tragacanto, chondrus, pectina, metil celulosa, carbómero, alcohol cetoestearilico y alcohol cetilico.
Las composiciones farmacéuticas liquidas de la presente invención también pueden contener un agente mejorador de la viscosidad para mejorar la sensación en la boca del producto y/o recubrir el revestimiento del tracto gastrointestinal. Esos agentes incluyen acacia, ácido alginico bentonita, carbómero, calcio o sodio de carboximetilcelulosa, alcohol cetoestearilico, metil celulosa, etilcelulosa, gelatina goma guar, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, maltodextrina, alcohol polivinilico, povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio, almidón tragacanto y goma xantan.
Se pueden agregar agentes edulcorantes tales como sorbitol, sacarina, sacarina sódica, sucrosa, aspartamo, fructosa, manitol y azúcar invertida para mejorar el gusto.
Se pueden agregar conservantes y agentes quelantes tales como alcohol, benzoato de sodio, hidroxil tolueno butilado, hidroxianisol butilado y ácido etilendiamino tetraacético a niveles seguros para la ingestión para mejorar la estabilidad en almacenamiento .
De acuerdo con la presente invención, una composición liquida también puede contener un tampón tal como ácido gucónico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido acético, guconato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio o acetato de sodio. La selección de excipientes y las cantidades utilizadas pueden ser fácilmente determinadas por el científico en formulaciones basado en la experiencia y en la consideración de procedimientos y obras de referencia estándar del campo.
Las composiciones sólidas de la presente invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para la administración oral, bucal, rectal, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular, e intravenosa) , por inhalación y oftálmica. Aunque la administración más adecuada en cualquier caso dado depende de la naturaleza y de la severidad de las condiciones que se están tratando, la via más preferida de la presente invención es la oral. Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos conocidos en los artes farmacéuticos.
Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación sólidas como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, sachets, pedacitos y cápsulas, asi como jarabes, suspensiones y elixires líquidos .
La forma de dosificación de la presente invención puede ser una cápsula que contiene la composición, preferentemente una composición sólida en polvo o granulada de la invención, dentro de una cápsula dura o blanda. La cápsula puede estar hecha de gelatina y opotatitvamente puede contener un plastificador tal como glicerina y sorbitol, y un agente opacante o un colorante.
El ingrediente activo y los excipientes pueden formularse en composiciones y formas de dosificación de acuerdo con los métodos conocidos en el arte.
Una composición para fabricar tabletas o rellenar cápsulas puede prepararse mediante granulación húmeda. En la granulación húmeda, una parte o la totalidad de los ingredientes activos y excipientes en formas de polvo se mezclan y luego se mezclan nuevamente en la presencia de un liquido, generalmente agua, lo cual provoca que los polvos se agrupen en granulos. El granulado se tamiza y/o se muele, se seca y se tamiza y/o se muele al tamaño de partícula deseado. Con el granulado se pueden entonces fabricar tabletas, o se pueden agregar otros excipientes, tales como un deslizante y/o un lubricante, antes de la fabricación de tabletas .
Una composición para fabricación de tabletas se puede preparar mediante mezcla en seco. Por ejemplo, la composición mezclada de los activos y excipientes puede compactarse en un pedazo o una hoja y luego desmenuzarse en granulos compactados. Los granulos compactados pueden posteriormente comprimirse en una tableta.
Como una alternativa a la granulación en seco, una composición mezclada se puede comprimir directamente en una forma de dosificación compactada usando técnicas de compresión directa. La compresión directa produce una tableta más uniforme sin granulos. Los excipientes que se adecúan particularmente bien para la fabricación de tabletas mediante compresión directa incluyen celulosa microcristalina, lactosa secada por aspersión, fosfato dicálcico dhidratado y silice coloidal. El uso correcto de éstos y otros excipientes en la fabricación de tabletas mediante compresión directa es conocido para los expertos en el arte con experiencia y pericia en desafios de formulación particulares de la fabricación de tabletas mediante compresión directa.
Un relleno de cápsulas de la presente invención puede comprender cualquiera de las mezclas y granulos mencionados que se describieron con referencia a la fabricación de tabletas, aunque no se someten a un paso de fabricación de tabletas final.
Habiendo descrito la invención con referencia a ciertas realizaciones preferidas, otras realizaciones se harán evidentes para un experto en el arte a partir de la consideración de la memoria descriptiva. La invención además se define con referencia a los siguientes ejemplos que describen en detalle la preparación de la composición y los métodos de uso de la invención. Será evidente para los expertos en el arte que se pueden practicar muchas modificaciones, tanto de los materiales como de los métodos, sin apartarse del alcance de la invención.
EJEMPLOS Instrumentos Se obtuvieron datos de difracción de rayos X con un difractómetro de polvo de rayos X scintag modelo X'TRA, un tubo de cobre, un detector de estado sólido, un portamuestras de aluminio estándar circular con una placa de cuarzo de fondo cero circular. Parámetros de la exploración: Gama: 2-40 grados 2?: exploración continua, Velocidad: 5 grados/minuto.
Se obtuvieron datos de DSC con un instrumento DSC821e, Mettler Toledo. El peso de la muestra era de 3-5 mg. La velocidad de calentamiento (exploración) fue de 10°C/minuto. Cantidad de orificios en el crisol. 3.
Se obtuvieron datos de TGA usando un Mettler TG50, peso de la muestra: 7-15 mg, velocidad de calentamiento: 10°C/minuto.
Se obtuvieron datos de Karl Fisher usando un Mettler Toledo DL38, peso de la muestra: 100-200 mg.
El secado por aspersión se realizó usando un secador por aspersión Buchi Mini, modelo "B-290". Los parámetros de la aspersión fueron: capacidad de evaporación: 1 litro/hora de agua (más alta para solventes orgánicos) , la temperatura de entrada máxima: 220°C; flujo de aire: máximo de 35m2/hora; gas de aspersión: aire comprimido o nitrógeno 200-800 litros/hora, 5-8 bares; diámetro de la tobera: 0,7 mm (estándar); tapa de la tobera: 1,4 mm y 1,5 mm.
Ejemplo 1: Ácido ibandrónico amorfo Una solución acuosa (40% p/p) de ácido ibandrónico (150 mL) se evaporó bajo vacio (20-30 mmHg) hasta que se secó mientras se calentaba el matraz en un baño de agua (hasta 70°C) para obtener el ácido ibandrónico amorfo (67g).
Ejemplo 2 Ácido ibandrónico amorfo Una solución acuosa (40% p/p) de ácido ibandrónico (303g) se secó por congelamiento (-50°C, 0,5 mmHg) durante 3 dias para obtener ácido ibandrónico amorfo (120g).
Ejemplo 3 Ácido ibandrónico amorfo Tricloruro de fósforo (3,3 mL) se agregó a una suspensión agitada de MPPA-HC1 (8g) en aceite de silicio (40 mL) a 75°C. Se agregaron dos porciones adicionales de tricloruro de fósforo (2x3,3 mL) durante 2 horas después de calentar la mezcla de la reacción a 81°C. Dos porciones de ácido de fósforo (2x3, lg) se agregaron luego durante 2 horas. La mezcla de la reacción se agitó a 81°C durante 22 horas. Se agregó agua (40 mL) gota a gota a 81°C. La fases resultantes se separaron y la fase acuosa se calentó a 90°C durante 16 horas. La solución obtenida se enfrió a temperatura ambiente y luego se evaporó para obtener un residuo aceitoso. El residuo aceitoso se disolvió en agua (7mL) a temperatura ambiente. A la solución obtenida, se agregó IPA (280 mL) . El precipitado pegajoso obtenido se calentó a reflujo y luego se enfrió a temperatura ambiente, después de la disolución completa. Luego el IPA se decantó y el residuo se secó en un horno de vacio a 50°C durante 20 horas para obtener 4,4 g de ácido ibandrónico amorfo.
Ejemplo 4 Ácido ibandrónico amorfo Tricloruro de fósforo (3,3 mL) se agregó a una suspensión agitada de MPA-HC1 (8g) en aceite de silicio (40 mL) a 75°C. Se agregaron dos porciones adicionales de tricloruro de fósforo (2x3,3 mL) durante 2 horas después de calentar la mezcla de la reacción a 81°C. Dos porciones de ácido de fósforo (2x3, Ig) se agregaron luego durante 2 horas. La mezcla de la reacción se agitó a 81°C durante 22 horas. Se agregó agua (40 mL) gota a gota a 81°C. La fases resultantes se separaron y la fase acuosa se calentó a 90°C durante 16 horas. La solución obtenida se enfrió a temperatura ambiente y luego se evaporó para obtener un residuo aceitoso. El residuo aceitoso se disolvió en agua (7mL) a temperatura ambiente. La solución obtenida se calentó a 70°C. Luego se agregó IPA caliente (73°C) gota a gota. La solución se enfrió a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. Luego el IPA se decantó y el residuo secó en un horno de vacio a 50°C durante 21 horas para obtener 4,6 g de ácido ibandrónico amorfo.
Ejemplo 5 Forma SI cristalina de ácido ibandrónico Él ácido ibandrónico amorfo (3,0g) se disolvió en agua (4mL) a temperatura ambiente. Se agregó acetona (70mL) a la solución agitada. Se obtuvo una suspensión blanca mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 68 horas. El precipitado se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con acetona (2x25mL) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 24 horas para obtener 2,5 g de la forma SI cristalina de ácido ibandrónico.
Ejemplo 6 Forma S2 cristalina de ácido ibandrónico 40% p/p de solución acuosa de ácido ibandrónico (22, 2g) se concentró bajo vacio. A la solución concentrada (15,71g), se agregó terc-butanol gota a gota a temperatura ambiente en dos porciones (2x50mL) y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 4 horas. El precipitado obtenido se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con terc-butanol (1x15 mL) y se secó en un horno de vacio a 5°C durante 24 horas para obtener 5,5 g de la forma cristalina SI de ácido ibandrónico.
Ejemplo 7 Forma SI cristalina de ácido ibandrónico 40% p/p de solución acuosa de ácido ibandrónico (16, 8g) se concentró bajo vacio. A la solución concentrada (12, lg), se agregó etanol absoluto (100 mL) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 4,5 horas. El precipitado obtenido se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con etanol absoluto (2x25 mL) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 23 horas para obtener 5,2 g de la forma cristalina SI de ácido ibandrónico.
Ejemplo 8 Forma SI cristalina de ácido ibandrónico Él ácido ibandrónico amorfo (3,0g) se disolvió en metanol (12mL) a temperatura ambiente. Se agregó acetona (40mL) en una porción a la solución agitada. La suspensión obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. El precipitado resultante se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con acetona (2x12, 5mL) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 22 horas para obtener 2,5 g de la forma SI cristalina de ácido ibandrónico.
Ejemplo 9 Forma SI cristalina de ácido ibandrónico Él ácido ibandrónico amorfo (3,0g) se agitó en acetona (15mL) durante 5 horas. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente y luego se calentó a esta temperatura durante 16 horas. El producto se secó en un horno de vacio a 50°C durante 24 horas para obtener 2,8 g de la forma SI cristalina de ácido ibandrónico.
Ejemplo 10 Forma SI cristalina de ácido ibandrónico Él ácido ibandrónico amorfo (3,0g) se agitó en etanol absoluto (20mL) a temperatura de reflujo durante 2,5 horas. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente y luego se calentó a esta temperatura durante 40,5 horas. El producto se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con etanol absoluto (2x20 mL) y se secó en un horno de vacio a 40°C durante 25 horas para obtener 2,8 g de la forma SI cristalina de ácido ibandrónico.
Ejemplo 11 Forma SI cristalina de ácido ibandrónico 40% p/p de solución acuosa de ácido ibandrónico (l,95g) se concentró bajo vacio. A la solución concentrada (7,5g), se agregó acetona a temperatura ambiente en dos porciones (2x45mL) y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 22 horas. El precipitado obtenido se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con acetona (2x20 mL) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 70 horas para obtener 2,9 g de la forma cristalina SI de ácido ibandrónico.
Ejemplo 12 Forma SI cristalina de ácido ibandrónico Oxicloruro de fósforo (1,7 mL) se agregó gota a gota a una suspensión agitada de MPA-HC1 (lOg) y ácido de fósforo (14, 8g) en tolueno (70 mL) a 75°C. La mezcla de la reacción se calentó a 80°C y se agitó a esta temperatura durante 26 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente. El tolueno se decantó y el residuo se agitó bajo reflujo con agua (70 mL) durante 15,5 horas. La solución obtenida se enfrió a temperatura ambiente y luego se evaporó para obtener un residuo aceitoso (34,3 g) . Se agregó etanol absoluto (853 mL) gradualmente al residuo aceitoso mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 45 horas. El precipitado obtenido se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con etanol absoluto (2x97 mL) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 24 horas para obtener 6,7 g de la forma SI cristalina de ácido ibandrónico.
Ejemplo 13 Forma S2 cristalina de ácido ibandrónico Ácido ibandrónico amorfo (3,0g) se disolvió en metanol (12 mL) a temperatura ambiente. Se agregó acetonitrilo (ACN) (40 mL) en una porción a la solución agitada. La suspensión obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. El precipitado se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con ACN (2x20 mL) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 21,5 horas para obtener 2,4 g de la forma S2 cristalina de ácido ibandrónico.
Ejemplo 14 Forma S3 de ácido ibandrónico 40% p/p de solución acuosa de ácido ibandrónico (llg) se concentró bajo vacio. A la solución concentrada (7,6g), se agregó terc-butanol (50mL) a temperatura ambiente. La suspensión obtenida se agitó a esta temperatura durante 72 horas. Luego el precipitado se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con terc-butanol (2x40mL) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 22,5 horas para obtener 4,2 g de la forma S3 cristalina de ácido ibandrónico.
Ejemplo 15 Forma S4 cristalina de ácido ibandrónico 40% p/p de solución acuosa de ácido ibandrónico (19,7gg) se concentró bajo vacio. A la solución concentrada (12, 5g), se agregó 1-propanol (150mL) gradualmente a temperatura ambiente. El producto que no puede agitarse se calentó a reflujo para obtener una mezcla que puede agitarse viscosa. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 16 horas. El precipitado obtenido se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con 1-propano (2xl7mL) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 24 horas para obtener 6,6 g de la forma S4 cristalina de ácido ibandrónico.
Ejemplo 16 40% p/p de solución acuosa de ácido ibandrónico (23, 7g) se concentró bajo vacio. A la solución concentrada (14g), se agregó 1-propanol (lOOmL) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 3 horas . El precipitado obtenido se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con 1-propanol (2x35mL) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 24 horas para obtener 10,2 g de la forma S4 cristalina de ácido ibandrónico.
Ejemplo 17 Forma S5 cristalina de ácido ibandrónico Tricloruro de fósforo (10,9 mL) se agregó gota a gota a una suspensión agitada de MPA-HC1 (7g) y ácido de fósforo (10,3 g) en aceite de silicio (49mL) a 75°C. La mezcla de la reacción se calentó a 80°C. Se agregaron dos porciones adicionales de tricloruro de fósforo (1x1,5 ml y lxl ml) gradualmente a la mezcla de la reacción agitada a 80°C. La mezcla de la reacción se agitó a esta temperatura durante 50 horas. Se agregó agua (49mL) gota a gota a 79°C. Las fases se separaron y la fase acuosa se calentó a reflujo durante 15,5 horas. La solución obtenida se enfrió a temperatura ambiente y luego se evaporó hasta que se secó para obtener un residuo aceitoso (27, 2g) . El residuo aceitoso se disolvió en agua (4 ml) . A la solución obtenida se agregó IPA (209 mL) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 24 horas. El precipitado obtenido se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con IPA (2x52mL) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 24 horas para obtener 9,9 g de la forma S5 cristalina de ácido ibandrónico.
Ejemplo 18 Forma S5 cristalina de ácido ibandrónico Tricloruro de fósforo (8,2 mL) se agregó gota a gota a una suspensión agitada de MPA-HC1 (7g) y ácido de fósforo (3,9 g) en tolueno (35mL) a 75°C. La mezcla de la reacción se calentó a 95°C y se agitó a esta temperatura durante 23 horas. El tolueno se decantó y el residuo se agitó bajo reflujo (96°C) con 6N HCl (104 mL) durante 43 horas. La solución obtenida se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró para obtener un residuo aceitoso. El residuo aceitoso se disolvió en agua (4 ml) . A la solución obtenida se agregó IPA (196 mL) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 72 horas. El precipitado obtenido se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con IPA (2x40mL) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 24 horas para obtener 4,5 g de la forma S5 cristalina de ácido ibandrónico.
Ejemplo 19 Forma S5 cristalina de ácido ibandrónico Oxicloruro de fósforo (50 mL) se agregó gota a gota a una suspensión agitada de MPA-HCl (30g) y ácido de fósforo (44g) en aceite de silicona (210 mL) a 75°C. La mezcla de la reacción se calentó a 81°C. Dos porciones adicionales de oxicloruro de fósforo (1x6,7 ml y 1x4 ml) se agregaron gradualmente a la mezcla de la reacción agitada a 81°C. La mezcla de la reacción se agitó a esta temperatura durante 50 horas. Se agregó agua (210 mL) gota a gota a la solución y la mezcla se agitó durante 1 hora. Luego las fases se separaron y la fase acuosa se calentó a reflujo durante 16,5 horas. La solución obtenida se enfrió a temperatura ambiente y luego se evaporó hasta secarse para obtener un residuo aceitoso (125,6 g) . El residuo aceitoso se disolvió en agua (19mL). A la solución obtenida, se agregó IPA (1760mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 24 horas y luego se enfrió a 7°C y se agitó a esta temperatura durante 72 horas. El precipitado obtenido se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con IPA (2x100 ml) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 25 horas para obtener 22 g de la forma S5 cristalina de ácido ibandrónico.
Ejemplo 20 Forma S5 cristalina de ácido ibandrónico Ácido ibandrónico amorfo (3,0g) se disolvió en THF (20 mL) a temperatura de reflujo durante 2,5 horas para obtener una disolución casi completa. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se agitó a esta temperatura durante 21 horas. El precipitado obtenido se aisló mediante filtración al vacio bajo flujo de nitrógeno, se lavó con THF (2x15 ml) y se secó en un horno de vacio a 40°C durante 23,5 horas para obtener 2,7 g de la forma S5 cristalina de ácido ibandrónico.
Ejemplo 21 Forma S5 cristalina de ácido ibandrónico Ácido ibandrónico amorfo (3,0g) se disolvió en etanol absoluto (30 mL) a temperatura ambiente. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. El producto se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con etanol absoluto (2x20 mL) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 22 horas para obtener 2,9 g de la forma S5 cristalina de ácido ibandrónico.
Ejemplo 22 Forma S5 cristalina de ácido ibandrónico Oxicloruro de fósforo (17 mL) se agregó gota a gota a una suspensión agitada de MPA-HCl (lOg) y ácido de fósforo (14, 8g) en tolueneo (70 mL) a 75°C. La mezcla de la reacción se calentó a 80°C y se agitó a esta temperatura durante 26 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente. El tolueno se decantó y el residuo se agitó bajo reflujo con agua (70ml) durante 15,5 horas. La solución obtenida se enfrió a temperatura ambiente y luego se evaporó hasta secarse para obtener un residuo aceitoso (34,3 g) . Se agregó IPA (834 ml) gradualmente al residuo aceitoso mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 72 horas. El precipitado obtenido se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con IPA (2x84 ml) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 23 horas para obtener 12,8 g de la forma S5 cristalina de ácido ibandrónico.
Ejemplo 23 Forma S5 cristalina de ácido ibandrónico Tricloruro de fósforo (15,6 mL) se agregó gota a gota a una suspensión agitada de MPA-HCl (lOg) y ácido de fósforo (14,7 g) en aceite de silicio (70mL) a 75°C. La mezcla de la reacción se calentó a 80°C. Se agregaron dos porciones adicionales de tricloruro de fósforo (1x2 ml y 1x1,3 ml) gradualmente a la mezcla de la reacción agitada a 80°C. La mezcla de la reacción se agitó a esta temperatura durante 48 horas. Se agregó agua (70 ml) gota a gota a 80°C. Las fases se separaron y la fase acuosa se calentó a reflujo durante 16 horas. La solución obtenida se enfrió a temperatura ambiente y luego se evaporó hasta secarse para obtener un residuo aceitoso (38, 2g). Se agregó IPA (746ml) al residuo aceitoso a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 53,5 horas. El precipitado obtenido se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con IPA (2x83mL) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 24,5 horas para obtener 11,1 g de la forma S5 cristalina de ácido ibandrónico.
Ejemplo 24 Forma S6 cristalina de ácido ibandrónico Tricloruro de fósforo (10,9 mL) se agregó gota a gota a una suspensión agitada de MPA-HCl (7g) y ácido de fósforo (10,3 g) en aceite de silicio (49mL) a 75°C. La mezcla de la reacción se calentó a 80°C. Se agregaron dos porciones adicionales de tricloruro de fósforo (1x1,5 ml y lxl ml) gradualmente a la mezcla de la reacción agitada a 80°C. La mezcla de la reacción se agitó a esta temperatura durante 50 horas. Se agregó agua (49 ml) gota a gota a 79°C. Las fases se separaron y la fase acuosa se calentó a reflujo durante 15,5 horas. La solución obtenida se enfrió a temperatura ambiente y luego se evaporó hasta secarse para obtener un residuo aceitoso (27, 2g). El residuo aceitoso se disolvió en agua (3,8 ml) . A la solución obtenida, se agregó terc-butanol (191 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 42 horas. El precipitado obtenido se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con IPA (2x38mL) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 25,5 horas para obtener 6,2 g de la forma S6 cristalina de ácido ibandrónico.
Ejemplo 25 Tricloruro de fósforo (8,2 mL) se agregó gota a gota a una suspensión agitada de MPA-HCl (7g) y ácido de fósforo (3,9 g) en tolueno (35mL) a 75°C. La mezcla de la reacción se calentó a 95°C y se agitó a esta temperatura durante 23 horas. El tolueno se decantó y el residuo se agitó bajo reflujo (96°C) con 6H HCl (104 ml) durante 43 horas. La solución obtenida se enfrió a temperatura ambiente y luego se evaporó hasta secarse para obtener un residuo aceitoso (8,1 g) . El residuo aceitoso se disolvió en agua (4 ml) . A la solución obtenida, se agregó terc-butanol (204 ml) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 72 horas. El precipitado obtenido se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con terc-butanol (2x40mL) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 23 horas para obtener 2,8 g de la forma S6 cristalina de ácido ibandrónico.
Ejemplo 26 Forma S7 cristalina de ácido ibandrónico Tricloruro de fósforo (15,6 mL) se agregó gota a gota a una suspensión agitada de MPA-HCl (lOg) y ácido de fósforo (14,7 g) en aceite de silicio (70mL) a 70°C. La mezcla de la reacción se calentó a 80°C y se agitó a esta temperatura durante 23,5 horas.
Se agregó agua (70 ml) gota a gota a 80°C. Luego las fases se separaron y la fase acuosa se calentó a reflujo durante 18 horas. La solución obtenida se enfrió a temperatura ambiente y luego se evaporó hasta secarse para obtener un residuo aceitoso (24, 5g).
Se agregó IPA (443 ml) gradualmente al residuo aceitoso y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado obtenido se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con IPA (2x80mL) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 24 horas para obtener 9,8 g de la forma S7 cristalina de ácido ibandrónico.
Ejemplo 27 Forma S7 cristalina de ácido ibandrónico Oxicloruro de fósforo (17 ml) se agregó gota a gota a una suspensión agitada de MPA-HCl (10 g) y ácido de fósforo (14, 8g) en tolueno (70ml) a 75°C. La mezcla de la reacción se calentó a 80°C y se agitó a esta temperatura durante 26 horas. Luego la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente. El tolueno se decantó y el residuo se agitó bajo reflujo con agua (70 ml) durante 15,5 horas. La solución obtenida se enfrió a temperatura ambiente y luego se evaporó hasta secarse para obtener un residuo aceitoso (34,3 g) . Se agregó 1-propanol (695ml) gradualmente al residuo aceitoso mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado obtenido se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con 1-propanol (2x39 ml) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 24 horas para obtener 10,8 g de la forma S7 cristalina de ácido ibandrónico.
Ejemplo 28 Forma S8 cristalina de ácido ibandrónico Tricloruro de fósforo (18,7 mL) se agregó gota a gota a una suspensión agitada de MPA-HCl (12g) y ácido de fósforo (17,6 g) en aceite de silicona (84mL) a 75°C. La mezcla de la reacción se calentó a 80°C. Se agregaron dos porciones adicionales de tricloruro de fósforo (1x2,5 ml y 1x1,5 ml) gradualmente a la mezcla de la reacción agitada a 80°C. La mezcla de la reacción se agitó a esta temperatura durante 51,5 horas. Se agregó agua (84ml) gota a gota a la solución, se agitó durante 15 minutos. Las fases se separaron y la fase acuosa se calentó a reflujo durante 16 horas. La solución obtenida se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 12 horas. Una porción (23 ml) de esta solución (24, 8g) se concentró para obtener un residuo aceitoso (ll,26g). El residuo aceitoso se disolvió en agua (l,7ml). A la solución obtenida, se agregó IPA (87ml) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 70 horas. El precipitado obtenido se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con IPA (12x2115ml) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 25 horas para obtener 3,27g de la forma S8 cristalina de ácido ibandrónico.
Ejemplo 29 Forma S8 cristalina de ácido ibandrónico Tricloruro de fósforo (18,7 mL) se agregó gota a gota a una suspensión agitada de MPA-HCl (12g) y ácido de fósforo (17,6 g) en aceite de silicona (84mL) a 75°C. La mezcla de la reacción se calentó a 80°C. Se agregaron dos porciones adicionales de tricloruro de fósforo (1x2,5 ml y 1x1,5 ml) gradualmente a la mezcla de la reacción agitada a 80°C. La mezcla de la reacción se agitó a esta temperatura durante 51,5 horas. Se agregó agua (84 ml) gota a gota a la solución y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Las fases se separaron y la fase acuosa se calentó a reflujo durante 16 horas. La solución obtenida se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 12 horas. Una porción (23ml) de esta solución (27 g) se evaporó hasta secarse para obtener un residuo aceitoso (llg). El residuo aceitoso se disolvió en agua (1,6 ml). A la solución obtenida, se agregó 1-propanol (160ml) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 20 horas. El precipitado obtenido se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con IPA (2x10 ml) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 25 horas para obtener 3,16g de la forma S8 cristalina de ácido ibandrónico.
Ejemplo 30 Forma S18 cristalina de ácido ibandrónico Oxicloruro de fósforo (20 mL) se agregó gota a gota a una suspensión agitada de MPA-HCl (12g) y ácido de fósforo (17,6 g) en aceite de silicona (84mL) a 75°C. La mezcla de la reacción se calentó a 80°C. Se agregaron gradualmente dos porciones adicionales de oxicloruro de fósforo (1x2,7 ml y 1x1,6 ml) a la mezcla de la reacción agitada a 80°C. La mezcla de la reacción se agitó a esta temperatura durante 50 horas. Se agregó agua (84 ml) gota a gota a la solución, se agitó durante 20 minutos. Las fases se separan y la fase acuosa se calentó a reflujo durante 17 horas. La solución obtenida se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 12 horas. Una porción (24 ml) de esta solución (24 g) se concentró para obtener un residuo aceitoso (21,65g). El residuo aceitoso se disolvió en agua (1,9 ml) . A la solución obtenida se agregó IPA (177 ml) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 23 horas. El precipitado obtenido se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con IPA (2x20 ml) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 26,5 horas para obtener 2,37 g de la forma S8 cristalina de ácido ibandrónico.
Ejemplo 31 Forma S8 cristalina de ácido ibandrónico Tricloruro de fósforo (15,6 mL) se agregó gota a gota a una suspensión agitada de MPA-HCl (lOg) y ácido de fósforo (14,7 g) en aceite de silicio (70mL) a 75°C. La mezcla de la reacción se calentó a 80°C. Se agregaron dos porciones adicionales de tricloruro de fósforo (1x2 ml y 1x1,3 ml) gradualmente a la mezcla de reacción agitada a 80°C. La mezcla de la reacción se agitó a esta temperatura durante 48 horas. Se agregó agua (70ml) gota a gota a 80°C. Luego las fases se separaron y la fase acuosa se calentó a reflujo durante 16 horas. La solución obtenida se enfrió a temperatura ambiente y luego se evaporó hasta secarse para obtener un residuo aceitoso (38, 2g). Se agregó etanol absoluto (766 ml) al residuo aceitoso a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 53 horas. El precipitado obtenido se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con etanol absoluto (2x61ml) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 25,5 horas para obtener 7,7 g de la forma S8 cristalina de áqido ibandrónico.
Ejemplo 32 Forma S8 cristalina del ácido ibandrónico Tricloruro de fósforo (57 mL) se agregó gota a gota a una suspensión agitada de MPA-HCl (30g) y ácido de fósforo (44 g) en aceite de silicio (210mL) a 75°C. La mezcla de la reacción se calentó a 80°C. Se agregaron dos fases adicionales de tricloruro de fósforo (1x6,25 ml y lx3,75ml) gradualmente a la mezcla de la reacción agitada a 80°C. La mezcla de la reacción se agitó a esta temperatura durante 48 horas. Se agregó agua (210 ml) gota a gota a 80°C y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Luego las fases se separaron y la fase acuosa se calentó a reflujo durante 17 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró para obtener un residuo aceitoso (121,1 g) . El residuo aceitoso se disolvió en agua (18ml) . Se agregó etanol absoluto (3027ml) a la solución a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 72 horas. Se enfrió a 5°C y se agitó a esta temperatura durante 7 horas. El precipitado obtenido se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con etanol absoluto (2x48ml) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 23,5 horas para obtener 35,64 g de la forma S8 cristalina de ácido ibandrónico.
Ejemplo 33 Forma S10 cristalina de ácido ibandrónico Oxicloruro de fósforo (50 mL) se agregó gota a gota a una suspensión agitada de MPA-HCl (30g) y ácido de fósforo (44 g) en aceite de silicio (210mL) a 75°C. La mezcla de la reacción se calentó a 80°C. Se agregaron dos porciones adicionales oxicloruro de fósforo (1x6,7 ml y lx4ml) gradualmente a la mezcla de la reacción agitada as 80°C. La mezcla de la reacción se agitó a esta temperatura durante 51 horas. Se agregó agua (210ml) gota a gota a 80°C y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Luego las fases se separaron y la fase acuosa se calentó a reflujo durante 16,5 horas. La solución se enfrió a esta temperatura y luego se evaporó hasta secarse para obtener un residuo aceitoso (128, 5g). El residuo aceitoso se disolvió en agua (19ml). Se agregó etanol absoluto (3210 ml) a la solución a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 39 horas. La mezcla se sembró con ácido ibandrónico y se agitó durante 4,5 horas. La mezcla se enfrió a 0°C y se agitó a esta temperatura durante 72 horas. El precipitado obtenido se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con etanol absoluto y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 23 horas para obtener 13,82 g de la forma S10 de ácido ibandrónico.
Ejemplo 34 Forma S10 cristalina de ácido ibandrónico Tricloruro de fósforo (15,6 mL) se agregó gota a gota a una suspensión agitada de MPA-HCl (lOg) y ácido de fósforo (14,7 g) en aceite de silicio (70mL) a 70°C. La mezcla de la reacción se calentó a 80°C y se agitó a esta temperatura durante 23,5 horas. Se agregó agua (70 ml) gota a gota a 80°C. Luego las fases se separaron y la fase acuosa se calentó a reflujo durante 18 horas. La solución obtenida se enfrió a temperatura ambiente y luego concentró para obtener un residuo aceitoso (24, 5g). Se agregó etanol absoluto (597 ml) gradualmente al residuo aceitoso y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20,5 horas. El precipitado obtenido se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con etanol absoluto (2x20mL) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 31 horas para obtener 7,3 g de la forma S10 cristalina de ácido ibandrónico.
Ejemplo 35 Forma S10 cristalina de ácido ibandrónico Tricloruro de fósforo (18,7 mL) se agregó gota a gota a una suspensión agitada de MPA-HCl (12g) y ácido de fósforo (17,6 g) en aceite de silicona (84mL) a 75°C. La mezcla de la reacción se calentó a 80°C. Se agregaron dos porciones adicionales de tricloruro de fósforo (1x2,5 ml y 1x1,5 ml) gradualmente a la mezcla de la reacción agitada a 80°C. La mezcla de la reacción se agitó a esta temperatura durante 52 horas. Se agregó agua (84 ml) gota a gota a la solución, se agitó durante 15 minutos. Luego las fases se separaron y la fase acuosa se calentó a reflujo durante 16 horas. La solución obtenida se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 13 horas. Una porción (23ml) de esta solución (27,31 g) se evaporó hasta secarse para obtener un residuo aceitoso (11,25 g) . El residuo aceitoso se disolvió en agua (l,7ml. A la solución obtenida, se agregó etanol absoluto (270ml) gota a gota a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 20 horas. El precipitado obtenido se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con etanol absoluto (2x12, 5ml) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 24 horas para obtener 8,56g de la forma S10 cristalina de ácido ibandrónico.
Ejemplo 36 Forma S10 cristalina de ácido ibandrónico Oxicloruro de fósforo (20 mL) se agregó gota a gota a una suspensión agitada de MPA-HCl (12g) y ácido de fósforo (17,6 g) en aceite de silicona (84mL) a 75°C. La mezcla de la reacción se calentó a 80°C. Se agregaron dos porciones adicionales de oxicloruro de fósforo (1x2, 7ml y lxl, 6ml) gradualmente a la mezcla de la reacción agitada a 80°C. La mezcla de la reacción se agitó a esta temperatura durante 50 horas. Se agregó agua (84ml) gota a gota a la solución, se agitó durante 20 minutos. Las fases se separaron y la fase acuosa se calentó a reflujo durante 13 horas. La solución obtenida se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 12 horas. Una porción (24ml) de la solución (29g) se concentró para obtener un residuo aceitoso (12, 8g). El residuo aceitoso se disolvió en agua (l,9ml). A la solución obtenida, se agregó etanol absoluto (300ml) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 25 horas. El precipitado obtenido se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con etanol absoluto (2x20ml) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 24 horas para obtener l,81g de la forma S10 cristalina de ácido ibandrónico.
Ejemplo 37 Forma S12 cristalina de ácido ibandrónico Tricloruro de fósforo (15,6 mL) se agregó gota a gota a una suspensión agitada de MPA-HCl (lOg) y ácido de fósforo (14,7 g) en aceite de silicio (70mL) a 70°C. La mezcla de la reacción se calentó a 80°C y se agitó a esta temperatura durante 23,5 horas.
Se agregó agua (70 ml) gota a gota a 80°C. Luego las fases se separaron y la fase acuosa se calentó a reflujo durante 18 horas. La solución obtenida se enfrió a temperatura ambiente y luego evaporó hasta secarse para obtener un residuo aceitoso (24, 5g).
Se agregó 1-propanol al residuo aceitoso a temperatura ambiente en dos porciones (2x25ml) y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 17,5 horas. El precipitado obtenido se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con 1-propanol (2x20mL) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 22,5 horas para obtener 10,1 g de la forma S12 cristalina de ácido ibandrónico.
Ejemplo 38 Forma S13 cristalina de ácido ibandrónico Oxicloruro de fósforo (11,7 mL) se agregó gota a gota a una suspensión agitada de MPA-HCl (7g) y ácido de fósforo (10,3 g) en aceite de .silicio (49mL) a 75°C. La mezcla de la reacción se calentó a 80°C. Se agregó una porción adicional de oxicloruro de fósforo (lxl, 6ml) a la mezcla de la reacción a 80°C después de 45,5 horas. La mezcla de la reacción se agitó a 80°C durante otras 2,5 horas. Se agregó agua (49ml gota a gota a 80°C. Las fases se separaron y la fase acuosa se calentó a 100°C durante 18 horas. La solución obtenida se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró para obtener un residuo aceitoso (26, g). El residuo aceitoso se disolvió en agua (4ml) . A la solución obtenida, se agregó IPA (360ml) gota a gota mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 48 horas. El precipitado obtenido se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con IPA (lx20ml) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 24,5 horas para obtener 1,84 g de la forma S13 cristalina de ácido ibandrónico.
Ejemplo 39 Forma S13 cristalina de ácido ibandrónico MPA-HCl (7g) se agregó a ácido de fósforo (3,4 g) mientras se agitaba en un baño de aceite a 95°C. Se agregó tricloruro de fósforo (5,8ml) gota a gota. La mezcla se agitó a 95°C-100°C (en un baño de aceite) durante 25,5 horas. Sin enfriar, pero removiendo el baño de aceite, se agregó agua (21ml) gota a gota. La mezcla de la reacción se agitó a 97°C durante 16 horas. La solución obtenida se enfrió a temperatura ambiente. Las particulas insolubles se filtraron y el filtrado se concentró para obtener un residuo aceitoso (12, 9g). El residuo aceitoso se disolvió en agua (l,9ml) . A la solución obtenida, se agregó IPA (290ml) gradualmente mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 100 horas. El precipitado obtenido se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con IPA (2x30ml) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 24 horas para obtener 8,11 g de la forma S13 cristalina de ácido ibandrónico.
Ejemplo 40 Forma S13 cristalina de ácido ibandrónico Tricloruro de fósforo (50 mL) se agregó gota a gota a una suspensión agitada de MPA-HCl (30g) y ácido de fósforo (44 g) en aceite de silicona (210mL) a 75°C. La mezcla de la reacción se calentó a 80°C. Se agregaron dos porciones adicionales de tricloruro de fósforo (lx6,25ml y lx3,75ml) gradualmente a la mezcla de la reacción agitada a 80°C. La mezcla de la reacción se agitó a esta temperatura durante 48,5 horas. Se agregó agua (210ml) gota a gota a la solución y la solución se agitó durante 15 minutos. Las fases se separaron y la fase acuosa se calentó a reflujo durante 16,5 horas. La solución obtenida se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró para obtener un residuo aceitoso (121, 3g). El residuo aceitoso se disolvió en agua (18ml) . A la solución obtenida se agregó IPA (1698ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 22 horas y luego se enfrió a 4°C y se agitó a esta temperatura durante 4 horas. El precipitado obtenido se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con IPA (2x43ml) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 47 horas para obtener 39g de la forma S13 cristalina de ácido ibandrónico.
Ejemplo 41 Forma S13 cristalina de ácido ibandrónico Ácido ibandrónico (97g se disolvió en agua (90ml) a 40°C. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se agregó IPA (llOOml), se agitó a esta temperatura durante 22 horas. El precipitado obtenido se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con IPA (2x50ml) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 25 horas para obtener 97, 6g de la forma S13 cristalina de ácido ibandrónico.
Ejemplo 42 Ej emplo compara tivo - repetición del Ej emplo 9 de la Pa tente Estadounidense N° 4. 927. 814 15g de ácido N-metil-N-pentilaminopropiónico (MPA. HCl) se mantuvieron durante 23 horas a 100°C con 8,8 g de ácido de fósforo y 18,7 ml de tricloruro de fósforo en 75 ml de clorobenceno. El solvente luego se decantó y el residuo se agitó bajo reflujo con 222ml 6N HCl durante 12,5 horas. El material se filtró y el filtrado se concentró y se aplicó a una columna de Amberlite IR 120 (H+) . La elución con agua se monitoreó mediante HPLC. La fracción deseada se combinó, se evaporó y se agitó con acetona para obtener un precipitado aceitoso pegajoso como un producto crudo. (El método de HPLC para monitorear la cromatografia de intercambio de iones es el descrito en esta solicitud) .
Ejemplo 43 Ejemplo compara tivo : repetición del Ej emplo 9 de la pa tente estadounidense 4. 921. 814 , usando metil etil cetona en lugar de acetona 15g de ácido N-metil-N-pentilaminopropiónico (MPA. HCl) se mantuvieron durante 23 horas a 100°C con 8,8 g de ácido de fósforo y 18,7 ml de tricloruro de fósforo en 75 ml de clorobenceno. El solvente luego se decantó y el residuo se agitó bajo reflujo con 222ml 6N HCl durante 12,5 horas. El material se filtró y el filtrado se concentró y se aplicó a una columna de Amberlite IR 120 (H+) . La elución con agua se monitoreó mediante HPLC. Las fracciones deseadas se combinaron, se evaporaron y se agitaron con metil etil cetona para obtener un precipitado aceitoso pegajoso como un producto crudo. (El método de HPLC para monitorear la cromatografia de intercambio de iones es el descrito en esta solicitud) .
Ejemplo 44 Ejemplo compara tivo : repetición del ejemplo 9 de la pa ten te estadounidense 4. 927. 814 , usando acetoni trilo en lugar de acetona 15g de ácido N-metil-N-pentilaminopropiónico (MPA. HCl) se mantuvieron durante 23 horas a 100°C con 8,8 g de ácido de fósforo y 18,7 ml de tricloruro de fósforo en 75 ml de clorobenceno. El solvente luego se decantó y el residuo se agitó bajo reflujo con 222ml 6N HCl durante 12,5 horas. El material insoluble se filtró y el filtrado se concentró y se aplicó a una columna de Amberlite IR 120 (H+) . La elución con agua se monitoreó mediante HPLC. La fracción deseada se combinó, se evaporó y se agitó con acetonitrilo para obtener un precipitado aceitoso pegajoso como un producto crudo. (El método de HPLC para monitorear la cromatografia de intercambio de iones es el descrito en esta solicitud) .
Ensayo de HPLC Columna: PRP-X100 de tipo Hamilton, intercambio de aniones, 250*4, lmm Temperatura: 35°C Eluyente: 35% HN03, 45% KN03, 20% EtOH Flujo: 2,0ml/minuto Diluyente: H20 Volumen de inyección: 50µl Detector: 240nm Las siguientes muestras se analizaron de acuerdo con el método precedente : Ejemplo 45 Ácido ibandrónico amorfo Ácido ibandrónico (9g) se disolvió en agua (18ml) a temperatura ambiente. La solución se dividió en tres porciones, y cada porción se secó por aspersión usando un secador por aspersión Buchi mini B290 usando una tobera estándar de 0,7 mm de diámetro con una tapa de tobera de 1,4 o 1,5 mm. La velocidad de carga de la solución fue de 1 L/h. El gas de la aspersión se fijó a 200- 800 L/h a una presión de 5-8 bares. En cada caso, se obtuvo ácido ibandrónico amorfo.
Para la porción 1, el gas nitrógeno estaba a una temperatura de la entrada de 50°C. El solvente evaporado y el nitrógeno salieron del secador por aspersión a una temperatura de 41-36°C.
Para la porción 2, el gas nitrógeno estaba a una temperatura de entrada de 100°C. El solvente evaporado y el nitrógeno salieron del secador por aspersión a una temperatura de 71-72°C. Para la porción 3, el gas nitrógeno estaba a una temperatura de entrada de 150°C. El solvente evaporado y el nitrógeno salieron del secador por aspersión a una temperatura de 100°C. Cada uno de los tres productos se analizó mediante difracción de rayos X de polvo y se descubrió que era amorfo.
Ejemplo 46 Conversión de ácido ibandrónico en ibandrona to monosódico El ácido ibandrónico (4,5g) se disolvió en agua (45ml) a temperatura ambiente. Una solución de 1 N NaOH acuoso (14 ml) se agregó en una porción. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Luego la solución se concentró bajo presión reducida y se vertió en acetona (45 ml) a temperatura ambiente. Se obtuvo un precipitado inmediatamente. La suspensión obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. El producto se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con acetona (2x20ml) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 22 horas para obtener 4,45 g de la sal monosódica de ibandronato (pH=4,26).

Claims (56)

REIVINDICACIONES
1. Ácido inbandrónico amorfo.
2. Un método de fabricar ácido ibandrónico amorfo que comprende los pasos de someter una solución de ácido ibandrónico en un solvente seleccionado del grupo formado por acetonitrilo (ACN) , sulfóxido de dimetilo (DMSO) , metanol y agua, a un paso de remoción del solvente seleccionado de evaporación al vacio y liofilización.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el solvente es agua.
4. Un método de fabricar ácido ibandrónico amorfo que comprende el paso de secar por aspersión una solución acuosa de ácido ibandrónico.
5. Ácido ibandrónico sólido.
6. Un proceso para preparar ácido ibandrónico sólido que comprende los pasos de: a) combinar un compuesto halo-fósforo y ácido de fósforo con ácido N-metil-N-pentil propiónico, o su sal de clorhidrato en un diluyente seleccionado del grupo formado por aceite de silicona, tolueno y una mezcla de tolueno y ácido fosfórico; b) mantener la mezcla de la reacción, mientras se calienta a una temperatura de 80°C a 100°C; c) combinar la mezcla de la reacción con agua, por lo cual se obtienen dos fases; d) separar las dos fases obtenidas; e) mantener la fase acuosa a una temperatura de 95°C a 110°C; f) evaporar la fase acuosa para obtener un residuo; g) combinar un alcohol de C2_4 o acetona con la mezcla de la reacción para obtener un precipitado; y h) recuperar el ácido ibandrónico sólido.
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el compuesto halo-fósforo del paso a) se agrega en pequeñas alícuotas y la combinación es a una temperatura de 70°C a 78°C.
8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la combinación es a una temperatura de 70°C a 78°C.
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la mezcla del paso b) se calienta a una temperatura de 80°C.
10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el alcohol de C2_4 se selecciona del grupo formado por etanol, 1-propanol, alcohol isopropilico (IPA) y terc-butanol.
11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el alcohol del paso g) es etanol o alcohol isopropilico.
12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el residuo del paso f) se combina con agua antes de agregar el alcohol en el paso g.
13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde después del agregado del alcohol de C2_4 o acetona, la mezcla de la reacción se calienta para facilitar la formación del precipitado.
14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el compuesto halo-fósforo es tricloruro de fósforo u oxicloruro de fósforo.
15. Una forma cristalina de ácido ibandrónico se selecciona del grupo formado por: a) la forma cristalina de ácido ibandrónico caracterizada por reflexiones de rayos X a 8,2, 11,5, 11,9, 13,9, 18,9, y 22,2°±0,2° 2T; b) la forma cristalina de ácido ibandrónico caracterizada por reflexiones de rayos X a 8,1, 14,2, 16,1, 18,2 y 24,4°±0,2° 2?; c) la forma cristalina de ácido ibandrónico caracterizada por reflexiones de rayos X a 4,4, 8,8, 11,3, 17,6 y 26,4°±0,2° 2?; d) la forma cristalina de ácido ibandrónico caracterizada por reflexiones de rayos X a 4,4, 8,6, 11,2, 17,3, 20,8, 22,5 y 26,0°±0,2° 2T; e) la forma cristalina de ácido ibandrónico caracterizada por reflexiones de rayos X a 4,5, 8,9, 12,0, 16,0, 16,3, 21,4, 22,1 y 26,9°±0,2° 2T; f) la forma cristalina de ácido ibandrónico caracterizada por reflexiones de rayos X a 5,7, 11,7, 14,3, 18,5, 21,2 y 21,7°±0,2° 2T; g) la forma cristalina de ácido ibandrónico caracterizada por reflexiones de rayos X a 4,6, 11,5, 16,3, 16,8, 21,0 y 22,8°±0,2° 2T; h) la forma cristalina de ácido ibandrónico caracterizada por reflexiones de rayos X a 4,5, 6,0, 11,9, 12,3, 16,2, 17,8 y 21,7°±0,2° 2T; i) la forma cristalina de ácido ibandrónico caracterizada por reflexiones de rayos X a 4,8, 6,1, 12,0, 12,3, 16,4, 18,0 y 21,7°±0,2° 2T; j) la forma cristalina de ácido ibandrónico caracterizada por reflexiones de rayos X a 4,7, 9,0, 11,6, 20,9, 21,1, 21,7 y 22,9°±0,2° 2T; y k) la forma cristalina de ácido ibandrónico caracterizada por reflexiones de rayos X a 4,5, 8,9, 12,0, 16,0, 16,3 y 21,3°±0,2° 2T.
16. La forma cristalina de ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizada por reflexiones de rayos X a 8,2, 11,5, 11,9, 13,9, 18,9, y 22,2°+0,2° 2T, denominada la forma SI, y caracterizada además por reflexiones de rayos X a 21,6, 23,8, 24,7 y 28,l°+0,2° 2?.
17. La forma cristalina de ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 16, que tiene un diagrama de difracción de rayos X de polvo que se muestra sustancialmente en la Figura 4.
18. La forma cristalina de ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la forma cristalina es hemihidrato.
19. La forma cristalina de ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizada por reflexiones de rayos X a 8,1, 14,2, 16,1, 18,2 y 24,4°±0,2° 2?, denominada forma S2 y caracterizada también por reflexiones de rayos X a 10,9, 19,2, 22,3, 23,3 y 28,2°±0,2° 2?.
20. La forma cristalina de ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 19, que tiene un diagrama de difracción de rayos X de polvo que se muestra sustancialmente en la Figura 5.
21. La forma cristalina de ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizada por reflexiones de rayos X a 4,4, 8,8, 11,3, 17,6 y 26,4°±0,2° 2?, denominada forma S3, y también caracterizada por reflexiones de rayos X a 21,6, 23,18, 24,7 y 28,1°±0,2° 2?.
22. La forma cristalina de ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 21, que tiene un diagrama de difracción de rayos X de polvo que se muestra sustancialmente en la Figura 6.
23. La forma cristalina de ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 22, en donde la forma cristalina es terc-butanolato.
24. La forma cristalina de ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizada por reflexiones de rayos X a 4.4, 8,6, 11,2, 17,3, 20,8, 22,5 y 26,0°±0,2° 2?, denominada forma S4, y también caracterizada por reflexiones de rayos X a 16,2, 20,5 y 21,3°±0,2° 2?.
25. La forma cristalina de ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 24, que tiene un diagrama de difracción de rayos X de polvo que se muestra sustancialmente en la Figura 7.
26. La forma cristalina de ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 25, en donde la forma cristalina es propanolato.
27. La forma cristalina de ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizada por reflexiones de rayos X a 4.5, 8,9, 12,0, 16,0, 16,3, 21,4, 22,1 y 26,9°±0,2° 2?, denominada forma S5, y caracterizada también por reflexiones de rayos X a 5,9, 10,5, y 17,8°±0,2° 2?.
28. La forma cristalina de ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 27, que tiene un diagrama de difracción de rayos X que se muestra sustancialmente en la Figura 8.
29. La forma cristalina de ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 28, en donde la forma cristalina es un hemihidrato o un iso-propanolato.
30. La forma cristalina de ácido ibandrónico de cuerdo con la reivindicación 15, caracterizada por reflexiones de rayos X a 5,7, 11,7, 14,3, 18,5, 21,2 y 21,7°±0,2° 2?, denominada forma S6 y caracterizada también por reflexiones de rayos X a 14,8, 22,7, 22,8 y 30,6°±0,2° 2?.
31. La forma cristalina de ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 30, que tiene un diagrama de difracción de rayos X de polvo que se muestra sustancialmente en la Figura 9.
32. La forma cristalina de ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 31, en donde la forma cristalina es un hemihidrato o un terc-butanolato .
33. La forma cristalina de ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizada por reflexiones de rayos X a 4,6, 11,5, 16,3, 16,8, 21,0 y 22,8°±0,2° 2? denominada forma S7, y también caracterizada por reflexiones de rayos X a 9,0, 17,7, 19,8 y 21,8°+0,2° 2?.
34. La forma cristalina de ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 33, que tiene un diagrama de difracción rayos X de polvo que se muestra sustancialmente en la Figura 10.
35. La forma cristalina de ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 34, en donde la forma cristalina es un hemihidrato, un 1-propanolato o un iso-propanolato.
36. La forma cristalina de ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizada por reflexiones de rayos X a 4,5, 6,0, 11,9, 12,3, 16,2, 17,8 y 21,7°+0,2° 2? denominada forma S8 y también caracterizada por reflexiones de rayos X a 9,0, 16,5 y 18,9°±0,2° 2T.
37. La forma cristalina de ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 36, que tiene un diagrama de difracción de rayos X de polvo que se muestra sustancialmente en la Figura 11.
38. La forma cristalina de ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 37, en donde la forma cristalina es un etanolato o un iso-propanolato.
39. La forma cristalina de ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizada por reflexiones de rayos X a 4,8, 6,1, 12,0, 12,3, 16,4, 18,0 y 21,7°±0,2° 2? denominada forma S10 y también caracterizada por reflexiones de rayos X a 18,9, 20,9 y 22,8°±0,2° 2?.
40. La forma cristalina de ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 39, que tiene un diagrama de difracción de rayos X de polvo que se muestra sustancialmente en la Figura 12.
41. La forma cristalina de ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 41, en donde la forma cristalina es un etanolato.
42. La forma cristalina de ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizada por reflexiones de rayos X a 4,7, 9,0, 11,6, 20,9, 21,1, 21,7 y 22,9°±0,2° 2? denominada forma S12 y además caracterizada por reflexiones de rayos X a 13,8, 17,1 y 18,4°±0,2° 2?.
43. La forma cristalina de ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 42, que tiene un diagrama de difracción que se muestra sustancialmente en la Figura 13.
44. La forma cristalina de ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 43, en donde la forma cristalina es un hemihidrato o un iso-propanolato. 5
45. La forma cristalina de ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizada por reflexiones de rayos X a 4,5, 8,9, 12,0, 16,0, 16,3 y 21,3°±0,2° 2?, denominada forma S13, y además caracterizada por reflexiones de rayos X a 10,5, 17,8 y 26,9°±0,2° 2T. °
46. La forma cristalina de ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 45, que tiene un diagrama de difracción de rayos X de polvo que se muestra sustancialmente en la Figura 14. 5
47. La forma cristalina de ácido ibandrónico de acuerdo con la reivindicación 46, en donde la forma cristalina es un isopropanolato .
48. Un proceso para fabricar sodio de ibandronato que comprende 0 el paso de convertir el ácido ibandrónico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, o 15 - 47 en sodio de ibandronato.
49. Un proceso para fabricar la sal monosódica de ibandronato que comprende los pasos de: a) combinar una forma cristalina de ácido ibandrónico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, o 15 a 47, con una solución acuosa de hidróxido de sodio; b) concentrar la solución a temperatura ambiente para obtener un residuo; c) combinar el residuo con acetona por lo cual se forma un precipitado de la sal monosódica de ibandronato.
50. El proceso de acuerdo con la reivindicación 49, que además comprende el paso de aislar la sal monosódica de ibandronato.
51. Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y sodio de ibandronato preparada mediante la neutralización con una base de sodio del ácido ibandrónico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, o 15-47.
52. Un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende sodio de ibandronato, cuyo proceso comprende el paso de combinar el sodio de ibandronato fabricado mediante el proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 48-50 con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
53. Un proceso para purificar ácido ibandrónico de impurezas inorgánicas que comprende los pasos de: a) proveer una solución de ácido ibandrónico que contiene impurezas inorgánicas en agua o metanol; y b) combinar la solución con un alcohol de C2-C4, por lo cual el ácido ibandrónico precipita.
54. El proceso de acuerdo con la reivindicación 51, en donde el alcohol de C2_4 se selecciona del grupo formado por etanol, 1-propanol, IPA y terc-butanol.
55. Un método de HPLC de ensayar el ácido ibandrónico que comprende los pasos de: disolver una muestra de ácido ibandrónico en un diluyente para obtener una solución de muestra, cargar la solución de muestra en una columna de intercambio de aniones, eluir la muestra desde la columna a 2,0ml/minuto usando una mezcla de ácido nítrico (HN03: 35% en volumen), nitrato de potasio (KN03: 45% en volumen) y etanol (20% en volumen) como eluyente, y medir el contenido de ácido ibandrónico de la muestra relevante a 240 nm de longitud de onda con un detector de radiación ultravioleta, preferentemente el eluyente es agua.
56. Ácido ibandrónico que tiene un ensayo de >99%.
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