Isaac Clarke je svestrani inženjer na misiji da popravi veliki brod klase Planet Cracker, USG Ishimura, koji otkriva da je došlo do velike greške. Posada broda je pobijena a Isakova voljena partnerka, Nikol, izgubljena je negde na brodu.
Sada sam i naoružan samo sa svojim inženjerskim alatom i veštinama, Isak žuri da otkrije misterije iz noćne more o tome što se dogodilo na brodu Ishimura u nadi da će pronaći Nikol. Zarobljen sa neprijateljskim stvorenjima pod imenom Necromorphs, Isak se suočava sa borbom za preživljavanje, ne samo protiv eskalirajućeg terora broda već i njegov razum koji se gubi.
