Isaac Clarke on tavallinen insinööri, joka lähtee korjaustehtävälle suurelle, planeetanmurskaajaluokan alukselle nimeltään USG Ishimura. Päästyään alukselle hän kuitenkin huomaa, että jokin on pahasti pielessä. Aluksen miehistö on tapettu, ja Isaacin kumppani Nicole on kadonnut sen syövereihin.
Yksin, apunaan vain työkalunsa ja insinöörintaitonsa, Isaacin on ratkaistava painajaismainen mysteeri, selvitettävä, mitä Ishimuralla on tapahtunut, ja löydettävä Nicole mahdollisimman pian. Väkivaltaisia Necromorph-olentoja on joka puolella, joten Isaacin on taisteltava sekä aluksella vaanivia hirvityksiä vastaan että oman murenevan järkensä edestä.
