Para huir de un fantasma y una maldición, Úrsula y José Arcadio abandonan su pueblo y emprenden una travesía por terrenos hostiles para fundar su nuevo hogar.
Para molestia y frustración de Úrsula, José Arcadio se concentra cada vez en sus experimentos, mientras el tiempo pasa y José Arcadio Jr, comienza a descubrir las sorpresas y placeres que lo rodean.
Una chica extraña trae una enfermedad delirante a Macondo. José Arcadio queda fascinado por la cámara de Melquiades. Rebeca y Amaranta compiten por la atención de Pietro.
Un nuevo alcalde y su familia se establecen en Macondo. Aureliano experimenta el amor por primera vez, mientras que una muerte enloquece a José Arcadio.
Arcadio se convierte en el director de la escuela y Pilar tiene noticias importantes para Aureliano. Remedios llena de alegría la casa de Buendía, hasta que ocurre una tragedia.
José Arcadio Jr. regresa, sorprendiendo a todos con su naturaleza salvaje, especialmente a Rebecca. En medio de la inestabilidad política, Aureliano se convierte en un líder revolucionario.
Arcadio impone el gobierno liberal en Macondo, mientras que Aureliano intenta liberar a un coronel de los conservadores. Por fin llega la amenaza inminente de una guerra.
Años más tarde, cuando Aureliano revela sus planes de guerra para Macondo, una desconsolada Úrsula llega a una sorprendente conclusión sobre su familia.