Karen Pence nació el 18 de noviembre de 1958 en Kansas, EE.UU.. Está casada con Mike Pence desde el 8 de junio de 1985. Tienen tres niños. Ha estado casada con John Steven Whitaker.
Karen is an accomplished artist and illustrator, some of whose works adorn the cover and pages of daughter Charlotte Pence's book "Marlon Bundo's Day in the Life of the Vice President" (2018).